Συχνά νοσήματα

Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης

Αξιολόγηση Χρήστη: 0 / 5

Αστέρια ΑνενεργάΑστέρια ΑνενεργάΑστέρια ΑνενεργάΑστέρια ΑνενεργάΑστέρια Ανενεργά
 

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (AMEΑ) (ACE inhibitor or Angiotensin - Converting - Enzyme Inhibitor) αποτελούν μια ευρέως χρησιμοποιούμενη και αποτελεσματική κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων που σε πληθώρα κλινικών μελετών μεγάλης κλίμακας έχουν αποδείξει την προστατευτική τους δράση τους ενάντια στις επιπλοκές της αρτηριακής υπέρτασης.

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης έγιναν για πρώτη φορά διαθέσιμοι για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της υπέρτασης, στις αρχές της δεκαετίας του '80. Είναι δομικά ετερογενείς και μπορούν να ταξινομηθούν σε 3 κύριες κατηγορίες αναλόγως των διαφορών τους στη χημική δομή:

  • AMEΑ που περιέχουν σουλφυδρυλική ομάδα (πχ. καπτοπρίλη).
  • AMEΑ που περιέχουν δικαρβοξυλική ομάδα (πχ. εναλαπρίλη, λισινοπρίλη, βεναζαπρίλη).
  • AMEΑ που περιέχουν φωσφόρο (πχ. φοσινοπρίλη).

Η καπτοπρίλη, ήταν ο πρώτος από του στόματος χορηγούμενος ενεργός, μη πεπτιδικός αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Οι περισσότεροι AMEA που κυκλοφορούν σήμερα, με εξαίρεση την καπτοπρίλη και την λισινοπρίλη είναι προ-φάρμακα τα οποία μετατρέπονται στο ήπαρ στον ενεργό τους μεταβολίτη (π.χ η εναλαπρίλη μετατρέπεται σε εναλαπριλάτη μέσω υδρόλυσης του εστερικού τμήματος του μορίου της εναλαπρίλης) και η αντιυπερτασική διάρκεια δράσης είναι 24 ώρες για τις περισσότερες ουσίες εκτός της καπτοπρίλης που είναι 8-12 ώρες. Με εξαίρεση την φοσινοπρίλη η οποία αποβάλλεται από το ήπαρ και τους νεφρούς, οι AMEΑ απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς.

Μηχανισμός δράσης των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (AME):

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (AMEΑ), δρουν αναστέλλοντας την λειτουργία του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης με αποτέλεσμα να καταστέλλεται η σύνθεση της αγγειοτασίνης II από το ανενεργό οκταπεπτίδιο αγγειοτασίνη I. Παρόμοια δράση έχουν και με στην κινινάση ΙΙ με αποτέλεσμα την καταστολή αποδόμησης της βραδυκινίνης, ενός αγγειδιασταλτικού παράγοντα. Οι συνέπειες αυτών των μηχανισμών δράσης είναι οι ακόλουθες:

  • Ελάττωση των περιφερικών αντιστάσεων και η αύξηση της φλεβικής χωρητικότητας και διατασιμότητας, αφού η αγγειοτενσίνη II αποτελεί τον ισχυρότερο αγγειοσυσταλτικό παράγοντα.
  • Μείωση της επαγόμενης από την αγγειοτενσίνη II έκκρισης αλδοστερόνης και αντιδιουρητικής ορμόνης, με αποτέλεσμα να ελαττώνεται η νεφρική επαναρρόφηση ύδατος και νατρίου.
  • Ελάττωση της δράσης του συμπαθητικού συστήματος μέσω της καταστολής της έκκρισης νοραδρεναλίνης από τις περιφερικές νευρικές απολήξεις. Η αγγειοτενσίνη II επάγει την έκκριση νοραδρεναλίνης φυσιολογικά.
  • Καταστολή της ρενίνης του αίματος και των αγγείων.
  • Σημαντική ενίσχυση της αγγειοδιασταλτικής δράσης των προσταγλανδινών, μέσω της καταστολής της αποδόμησης της βραδυκινίνης, με αποτέλεσμα την αύξηση της νεφρικής αιμάτωσης.
  • Σε χρόνια χρήση οι ΑΜΕΑ δρουν ανταγωνιστικά στην ανανέωση (remodelling) του αγγειακού επιθηλίου στην καρδιά, καταστέλλοντας έτσι τις αλλοιώσεις στο αγγειακό τοίχωμα που προκαλεί η υπερτασική νόσος. Με αντίστοιχο τρόπο επιτυγχάνεται και η υποστροφή της υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας. Οι μηχανισμοί αυτοί εξαρτώνται κατά ένα μέρος από την ελάττωση της αρτηριακής πίεσης, ενώ ρυθμίζονται και από την καταστολή αυξητικών παραγόντων.

Το σύστημα ρενίνης - αγγειοτενσίνης (ΣΡΑ) αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους στόχους των αντιϋπερτασικών φαρμάκων αφού έχει από μακρού αναγνωριστεί ως ένας κυρίαρχος καθοριστικός παράγοντας της ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης, με σημαντικό ρόλο τόσο στην βραχυπρόθεσμη όσο και στην μακροπρόθεσμη ρύθμισή της. Το σύστημα ενεργοποιείται από καταστάσεις που ελαττώνουν τον απόλυτο ή τον ενεργό όγκο αίματος, όπως ο περιορισμός του νατρίου, η χρήση διουρητικών, η απώλεια αίματος, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και η κίρρωση, αλλά και σε περιπτώσεις ελάττωσης των ολικών περιφερικών αντιστάσεων, όπως μετά από χρήση αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων.

Ο κύριος δραστικός παράγοντας αυτού του συστήματος είναι η αγγειοτενσίνη II, η οποία δημιουργείται από τον διαχωρισμό της αγγειοτενσίνης I από το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ). Η αλληλεπίδραση της αγγειοτενσίνης ΙΙ με τους υποδοχείς, που ονομάζονται υποδοχείς ΑΤ1, επιταχύνει πολυάριθμες κυτταρικές διεργασίες που συμβάλλουν όχι μόνο στη υπέρταση αλλά και στη βλάβη των οργάνων-στόχων.

Ο κρίσιμος ρόλος της αγγειοτενσίνης II στην ιδιοπαθή υπέρταση προκύπτει τόσο από τις ισχυρές αγγειοσυσπαστικές της ιδιότητες, τη δράση της στη νευροδιαβίβαση και στη ρύθμιση του όγκου αίματος όσο και στις μιτογόνες ιδιότητες της αφού διεγείρει την αναδιάρθρωση των νεφρών και του καρδιαγγειακού συστήματος.

 

Παρά το ότι οι ΑΜΕΑ αναστέλλουν την παραγωγή αγγειοτενσίνης ΙΙ από την αγγειοτενσίνη Ι, δεν εμποδίζουν τη σύνθεση της αγγειοτενσίνης ΙΙ από εναλλακτικούς βιοσυνθετικούς δρόμους (πχ. χυμάση, ευαίσθητο στην καθεψίνη ένζυμο δημιουργίας αγγειοτενσίνης). Επιπροσθέτως, μελέτες έχουν καταγράψει ότι τα επίπεδα της αγγειοτενσίνης ΙΙ επανέρχο­νται σταδιακά στο βασικό επίπεδο ή και ψηλότερα από αυτά (φαινόμενο της «διαφυγής ΑΜΕΑ»), μετά από εβδομάδες ή μήνες θεραπείας με έναν ΑΜΕΑ. Η εμμένουσα αντιϋπερτασική δράση των ΑΜΕΑ πιθανώς να εξηγείται εν μέρει από τη δυνατότητά τους να αποκλείουν το μεταβολισμό της βραδυκινίνης, ενός ισχυρού εξαρτώμενου από το ενδοθήλιο αγγειοδιασταλτικού.

 

Σχηματική αναπαράσταση του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης και του ρόλου του στην ρύθμιση της αρτηριακής πίεσηςΣχηματική αναπαράσταση του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης και του ρόλου του στην ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. ΜΕΑ:Αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ΝΑ:Νοραδρεναλίνη, ΑΠ:Αρτηριακή πίεση

Πλεονεκτήματα των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (AME):

  • Οι ΑΜΕΑ επιφέρουν μείωση του καρδιακού προ- και μεταφορτίου χωρίς να προκαλούν αντανακλαστική ταχυκαρδία, λόγω της καταστολής του συμπαθητικου συστήματος.
  • Δρουν ευεργετικά στο μεταβολισμό των λιπιδίων και του σακχάρου, λόγος που τα καθιστά ως την ιδανική θεραπεία για τους υπερτασικούς με μεταβολικό σύνδρομο.
  • Δρουν προστατευτικά στο νεφρό, μέσω της εκλεκτικής μείωσης του τόνου των προσαγωγών αρτηριδίων που επιφέρει την ελάττωση της ενδοσπειραματικής πίεσης του νεφρού, την μείωση της πίεσης που ασκείται στα τοιχώματα των τριχοειδών και τελικά την ελάττωση της πρωτεϊνουρίας. Οι ΑΜΕΑ ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ελαφριάς νεφρικής ανεπάρκειας, δρουν προστατευτικά με αποτέλεσμα τη σημαντική επιβράδυνση της εξελισσόμενης νεφρικής βλάβης.
  • Σε χρόνια χρήση οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου μέσω της ελάττωσης της αρτηριακής πίεσης και της καταστολής των αυξητικών παραγόντων, δρουν ανταγωνιστικά στην ανανέωση του αγγειακού επιθηλίου στην καρδιά, καταστέλλοντας έτσι τις αλλοιώσεις στο αγγειακό τοίχωμα που προκαλεί η υπερτασική νόσος και πετυχαίνουν υποστροφή της υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας που προκαλείται από την αρτηριακή υπέρταση.

Παρενέργειες:

  • Η πιο συχνή παρενέργεια είναι ο βήχας που φαίνεται να προκαλείται από την αυξημένη συγκέντρωση βραδικινίνης, είναι ανεξάρτητος από τη δόση του φαρμάκου που λαμβάνεται και μπορεί να εμφανιστεί άμεσα, αλλά και πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς μπορεί να παραπονούνται όχι για βήχα αλλά μάλλον για το ότι χρειάζεται να καθαρίσουν το λαιμό τους ή για απώλεια φωνής αργότερα κατά τη διάρκεια ημέρας. Αυτά τα συμπτώματα συμβαίνουν στο 3 -39% των ασθενών, επιλύονται μερικές ημέρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου και μπορεί να εξαφανισθούν εάν ο ασθενής αλλάξει το φάρμακο ή λάβει κατά προτίμηση έναν αποκλειστή των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγεοτενσίνης ΙΙ.
  • Το αγγειονευρωτικό οίδημα είναι μια επικίνδυνη αλλά σπάνια παρενέργεια η οποία αντικατοπτρίζει μια πιο σοβαρή αλλεργική αντίδραση.
  • Εξάνθημα.
  • Οξεία νεφρική ανεπάρκεια ειδικά σε ασθενείς με ήδη ελαττωμένη σπειραματική διήθηση, όπως στην περίπτωση αμφοτερόπλευρης στένωσης νεφρικής αρτηρίας, υπογκαιμίας ή θεραπείας με διουρητικά σε υψηλές δόσεις αφού οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου προκαλούν με την σειρά τους ελάττωση της σπειραματικής διήθησης μέσω της διαστολής στα προσαγωγάών αρτηριδίων).
  • Υπερκαλιαιμία ειδικά όταν συνχορηγούνται με καλιοσυντηρητικά διουρητικά.
  • Ουδετεροπενία (ελάττωση ουδετερόφιλων).
  • Επικίνδυνου βαθμού πτώση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς που λαμβάνουν, ήδη, διουρητικά ή πάσχουν από στένωση νεφρικής αρτηρίας. Σε αυτές τις περιπτώσεις υπάρχει διέγερση του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης. Σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η υποτασική αντίδραση στους αναστολείς μπορεί να είναι ένα πρόβλημα ή και αντένδειξη.

Αντενδείξεις χορήγησης:

  • Ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας.
  • Μονήρης νεφρός.
  • Υπερκαλιαιμία.
  • Διατατική μυοκαρδιοπάθεια.
  • Υψηλού βαθμού στένωση αορτής.
  • Διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας.
  • Σε βαριά νεφρική ανεπάρκεια (clearance κρεατινίνης < 30 ml/ min., κρεατινίνη >1,8 mg/ dl) ή σε επηρεασμένη νεφρική λειτουργία αφού η χορήγηση των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου θα επιφέρει υπέρμετρη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης με συνέπεια την περαιτέρω απώλεια της νεφρικής λειτουργίας. Η φοσινοπρίλη είναι η μόνη ουσία που αποβάλλεται ηπατικά και νεφρικά. Έτσι, σε ασθενείς που πάσχουν από νεφρική ανεπάρκεια, η φοσινοπρίλη μπορεί να χορηγηθεί γιατί αποβάλλεται κυρίως ηπατικά.
  • Κύηση. Κατά τη διάρκεια του δευτέρου και του τρίτου τριμήνου η χρήση των ΑΜΕΑ προκαλεί τοξικότητα στο έμβρυο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ανεπαρκή ποσότητα αμνιακού υγρού, επιβράδυνση της οστέωσης του κρανίου) και σε νεογνά (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία του νεογνού).

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (AMEΑ) χρησιμοποιούνται σήμερα ευρέως στους διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με σκοπό την καθυστέρηση ανάπτυξης της διαβητικής νεφροπάθειας αφού αποδεδειγμένα μειώνουν την μικροαλβουμινουρία. Οι ΑΜΕΑ έχουν ευνοϊκό μεταβολικό προφίλ αφού μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, βελτιώνουν την ανοχή στη γλυκόζη και μειώνουν την εμφάνιση διαβήτη σε υπερτασικούς ασθενείς. Αποτελούν επίσης φάρμακα εκλογής στην θεραπεία της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, μια προτίμηση που αποτυπώνεται πολύ καλά σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (CONSENSUS, SAVE, SOLVD, AIRE κτλ).

Οι ΑΜΕΑ μπορούν να είναι χρήσιμοι στην δευτερογενή πρόληψη σε μετεμφραγματίες (μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο) ασθενείς και υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για τη δυνητική τους ικανότητα να βελτιώνουν την ενδοθηλιακή λειτουργικότητα όπως φαίνεται για την κιναπρίλη στην μελέτη TREND.

 

Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ)
Ουσία

Δόση σε υπέρταση (mg/ημέρα)

Χρόνος ημίσειας ζωής (h)
Βεναζεπρίλη (Cibadrex®)1 x 2,5-4010-11
Καπτοπρίλη (Capoten®)2-3 x 6,5-501,7
Σιλαζαπρίλη (Vascace®)1 x 0,5-540-50
Εναλαπρίλη (Renitec®)1 x 2,5-4011
Φοσινοπρίλη (Monopril®)1 x 10-4012
Ιμιδαπρίλη (Tanatril®)1 x 10-202
Λισινοπρίλη (Zestril®)1 x 2,5-2024
Περινδοπρίλη (Coversyl®)1 x 2-89
Κiναπρίλη (Accupron®)1 x 10 έως 2 x 2026
Ραμιπρίλη (Triatec®)1 x 2,5-1013-17
Τραντολαπρίλη (Afenil®) - (Tarca® + Βεραπαμίλη)1 x 0,5-416-24
Zοφενοπρίλη (Zofepril®)1-2 x 30-605,5
Δελαπρίλη (Vivace® + Μανιδιπίνη)1 x 15-30-
Μοεξιπρίλη (Univasc®)1 x 7,5-158
Σπιραπρίλη (Quadropril®)1 x 3-640

 

Λόγω των ελάχιστων παρενεργειών τους και του θεωρούμενου βοηθητικού οφέλους τους στα αγγεία, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης είναι δημοφιλείς για τη γενικότερη θεραπεία της υπέρτασης. Ως μονοθεραπεία, είναι γενικά λιγότερο ισχυροί από τα διουρητικά ή τους αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, ιδίως στους Αφροαμερικανούς, αλλά ενισχύουν τα αποτελέσματα αυτών των φαρμακευτικών κατηγοριών όταν χορηγούνται σε συνδυασμό.

Η αντιυπερτασική δράση των ΑΜΕΑ ενισχύεται στον μέγιστο βαθμό με την συγχορήγηση ενός διουρητικού. Τα διουρητικά, μέσω της νατριούρηοης, μετατοπίζουν τον υπερτασικό άξονα σε μία κατάσταση «εξάρτησης από την ρενίνη», αυξάνοντας έτσι την αποτελεσματικότητα των ΑΜΕΑ στην αντιμετώπιση της υπέρτασης. Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται όταν οι ΑΜΕΑ συνχορηγηθούν με καλιοσυντηρητικά διουρητικά ή τα συμπληρώματα καλίου αφού μπορεί να προκληθεί υπερκαλιαιμία.

Ο συνδυασμός β-αποκλειστών με έναν ΑΜΕΑ θεωρητικά αμβλύνει την υπερρενιναιμία που δημιουργείται από την χορήγηση του ΑΜΕΑ. Ωστόσο, αυτή η επίδραση, μέχρι τώρα, είναι οριακή όσον αφορά την κλινική πράξη. Από την άλλη πλευρά, οι ΑΜΕΑ δείχνουν μία προσθετική επίδραση στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης, όταν συνδυάζονται με έναν α-αποκλειστή ή έναν αποκλειστή διαύλων ασβεστίου.

Τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν άρει τις αμφιβολίες ότι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης αντενδείκνυνται σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δείχνοντας ότι η επίπτωση της υπερκαλιαιμίας ή της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας είναι χαμηλή και ότι παρέχεται νεφροπροστασία.

Τα επίπεδα κρεατινίνης και καλίου στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης.

Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, η έναρξη ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης συχνά προκαλεί μικρή και παροδική αύξηση στη συγκέντρωση της κρεατινίνης του ορού που δεν απαιτεί διακοπή της αγωγής.

Πηγή:

  • Donald Hricik Michael Smith Jackson Wright - Secrets Υπέρτασης. Κλινικά προβλήματα και η αντιμετώπισή τους...
  • Ελληνική Εταιρεία Μελέτης της Υπέρτασης - Πρακτικές κατευθυντήριες οδηγίες για την υπέρταση
  • Middeke Martin - FACTS Αρτηριακή Υπέρταση
  • Giuseppe Mancia, Guido Grassi, Sverre E. Kjeldsen - Ευρωπαϊκή Εταιρία Υπέρτασης - Εγχειρίδιο Υπέρτασης

Αναζήτηση