Οι αποκλειστές (ανταγωνιστές) των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή σαρτάνες {Angiotensin II receptor antagonists (AT1-blockers, ARBs, sartans)} είναι μη πεπτιδικά παράγωγα του ιμιδαζολο-5-οξικού οξέος με βιοχημική ειδικότητα για του υποδοχείς ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ και αποτελούν την νεότερη γενιά αντιυπερτασικών φαρμάκων.
Η παραγωγή των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ) ξεκίνησε από τη δεκαετία του 1970. Οι πρώτοι πεπτιδικοί ανταγωνιστές που παρήχθησαν όπως η σαραλαζίνη, η σαρίλη και η σαρμεζίνη, λόγω της χαμηλής από του στόματος βιοδιαθεσιμότητά τους, της βραχείας διάρκειας δράσης τους και της μερικής αγωνιστικής τους δράσης δε χρησιμοποιήθηκαν ποτέ στην θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης. Τα περισσότερα από αυτά τα μειονεκτήματα έχουν εν μέρει υπερπηδηθεί από την εισαγωγή πιο πρόσφατα ανεπτυγμένων μη πεπτιδεργικών ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, που αποδείχθηκαν δυνητικά κατάλληλα αντιυπερτασικά φάρμακα για μακροχρόνια θεραπεία, λόγω της μακράς διάρκειας δράσης τους, της καλής βιοδιαθεσιμότητάς τους και της έλλειψης εγγενούς αγωνιστικής δράσης.
|
Η αγγειοτενσίνη ΙΙ αποτελεί τον κύριο δραστικό παράγοντα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (renin-angiotensin system, RAS), ενός σύνθετου χυμικού συστήματος με ενδοκρινή, αυτοκρινή και παρακρινή δράση, που διαδραματίζει ουσιώδη ρόλο στην φυσιολογία της ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης και την επίτευξη του ισοζυγίου ύδατος και ηλεκτρολυτών. Το σύστημα αυτό ενεργοποιείται από καταστάσεις που ελαττώνουν τον απόλυτο ή τον ενεργό όγκο αίματος, όπως ο περιορισμός του νατρίου, η χρήση διουρητικών, η απώλεια αίματος, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και η κίρρωση καθώς και σε περιπτώσεις ελάττωσης των ολικών περιφερικών αντιστάσεων, όπως συμβαίνει με την χρήση αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων. Η αγγειοτενσίνη II (All), δημιουργείται από τον διαχωρισμό της αγγειοτενσίνης I (ATΙ) από το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) (angiotensin converting enzyme, ACE) και ο κρίσιμος ρόλος της στην ιδιοπαθή υπέρταση προκύπτει από τις ισχυρές αγγειοσυσπαστικές της ιδιότητες, την δράση της στη νευροδιαβίβαση, στη ρύθμιση του όγκου του αίματος και από τις μιτογόνες ιδιότητες της. Σε γενικές γραμμές η υποογκαιμία και / ή η πτώση της αρτηριακής πίεσης οδηγούν σε ενεργοποίηση του συστήματος και αύξηση της παραγωγής αγγειοτενσίνης ΙΙ, που αφενός μεν αυξάνει τον αγγειακό τόνο και τις περιφερικές αντιστάσεις, αφετέρου δε με μηχανισμούς άμεσους αλλά και εξαρτώμενους από την αλδοστερόνη ελλαττώνει τη νεφρική απέκκριση Na. Μέσω αυτής της αγγειοσυσπαστικής και νατριοσυγκρατητικής δράσης η αρχική διαταραχή τείνει να διορθωθεί και συνεπώς επιτυγχάνεται ομοιόσταση της αρτηριακής πίεσης και του όγκου. Οι κύριες δράσεις του συστήματος προάγονται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ μέσω του υποδοχέα της ΑΤ1. |
Επίπεδο δράσης των αναστολέων της ρενίνης, των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αΜΕΑ) και των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ) στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης
Η λοσαρτάνη ήταν ο πρώτος μη πεπτιδικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II που χρησιμοποιήθηκε ως αντιυπερτασικό φάρμακο. Έκτοτε έχουν εισαχθεί και καταχωρηθεί πολλά φάρμακα βασισμένα σε αυτή την αρχή. Η διφαινυλική δομή είναι χαρακτηριστική των περισσοτέρων αλλά όχι όλων των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και πολλοί εξ αυτών περιέχουν ένα ιμιδαζολικό στοιχείο το οποίο μπορεί ή δε μπορεί να συμπυκνωθεί με άλλους πυρήνες.
| Φαρμακευτική ουσία |
Χρόνος ημίσειας ζωής (ώρες) |
Αποβολή Νεφρική/Ηπατική (%) |
Εμπορική ονομασία/(+HCT) |
Δοσολογικό εύρος (mg) |
| Λοσαρτάνη | 2 | 10/90 | Cozaar®/ Hyzaar® | 80-320 |
| Βαλσαρτάνη | 6 | 30/70 | Diovan®/ Co-Diovan® | 80-320 |
| Τελμισαρτάνη | 24 | 1/99 | Micardis®/ Micardis Plus® | 20-80 |
| Κανδεσαρτάνη | 9 | 60/40 | Atacand®/ Atacand Plus® | 8-32 |
| Ιρμπεσαρτάνη | 11-15 | 1/99 | Aprovel®/ Co-Aprovel® | 150-300 |
| Επροσαρτάνη | 5 | 30/70 | Teveten®/ Teveten Plus® | 400-800 |
| Ολμεσαρτάνη | 14-16 | 40/60 | Olmetec®/ Olmetec Plus® | 10-40 |
| Αζιλσαρτάνη | 11 | 55/42 | Edarbi® | 20-80 |
| Όλες αυτές οι ουσίες είναι εκλεκτικές για τον υποδοχέα ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Οι ελεύθερα προσβάσιμοι υποδοχείς ΑΤ2 θα ενεργοποιηθούν από υψηλά επίπεδα ενδογενούς αγγειοτενσίνης II η οποία προκύπτει από αντανακλαστικό μηχανισμό που σχετίζεται με την αγγειοδιαστολή και μείωση της αυξημένης αρτηριακής πίεσης. Η διέγερση του υποδοχέα ΑΤ2 θεωρείται ότι είναι ένα επιθυμητό φαινόμενο που επάγει αγγειοδιαστολή και έχει αντιπολλαπλασιαστική δράση στα αγγεία. |
Οι κυκλοφορούντες ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι μακράς διάρκειας δράσης επιτρέποντας έτσι την χορήγησή τους άπαξ ημερησίως για την ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και μπορούν να συνδυαστούν με άλλους τύπους αντιυπερτασικών. Ο συνδυασμός ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ και θειαζιδικού διουρητικού αποτελεί σήμερα μια ισχυρή θεραπευτική αγωγή της αρτηριακής υπέρτασης.
Η αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα και η προστατευτική δράση ενάντια στα εγκεφαλικά και καρδιαγγειακά συμβάματα των διαφόρων ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχουν καταγραφεί από διάφορες τυχαιοποιημένες επιδημιολογικές μελέτες όπως η LIFE, η SCOPE, η VALUE και άλλες, ενώ η προστατευτική δράση ενάντια στην πρωτεϊνουρία/νεφροπάθεια έχει επιβεβαιωθεί με πολλές μελέτες όπως η RENAL, η IDTN και άλλες.
Οι ωφέλιμες δράσεις της κανδεσαρτάνης και της βαλσαρτάνης στην συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια έχουν καταγραφεί σε επιδημιολογικές μελέτες όπως η CHARM και η VAL-HEFT, αντίστοιχα και ενδείκνυνται στην θεραπεία της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.
Οι διαφορές μεταξύ των διαφόρων διαθεσίμων ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν είναι εντυπωσιακές. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι, η λοσαρτάνη παρέχει επιπρόσθετη ουρικοδιουριτική δράση που δεν αποτελεί δράση της κατηγορίας των ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, η επροσαρτάνη αναστέλλει την απελευθέρωση της νοραδρεναλίνης από τις συμπαθητικές νευρικές απολήξεις, που προκαλείται από τον αποκλεισμό των προσυναπτικών υποδοχέων ΑΤ1, η τελμισαρτάνη με μακρά διάρκεια δράσης, έχει δυνητικά ευνοϊκότερο μεταβολικό προφίλ, λόγω της διέγερσης του υπότυπου γ του υποδοχέα που ενεργοποιείται από παράγοντες που επάγουν τον πολλαπλασιασμό των υπεροξεισωμάτων (PPAR-γ) και η βαλσαρτάνη εμφανίζει πολύ υψηλή εκλεκτικότητα για τον υποδοχέα ΑΤ1 και ισχυρότερη ενεργοποίηση του υποδοχέα ΑΤ2.
Σημαντικό πλεονέκτημα των ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ1της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι η τέλεια ανοχή τους από τους ασθενείς. Οι μέχρι τώρα αναφερόμενες παρενέργειες δεν φαίνεται να διαφέρουν αυτών του εικονικού φαρμάκου. Για παράδειγμα, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν προκαλούν βήχα σε αντίθεση με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αΜΕΑ) και το αγγειονευρωτικό οίδημα σαν παρενέργεια έχει αναφερθεί πολύ σπάνια.
Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ όπως και των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης αντενδείκνυται κατά την διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας. Ιδιαίτερη προσοχή εφιστάται σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή με στένωση της αρτηρίας προς τον μοναδικό λειτουργούντα νεφρό λόγω του αυξημένου κίνδυνου σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας, καθώς και στην περίπτωση εμφάνισης υπερκαλιαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ειδικά σε ασθενείς με νεφρική και/ή καρδιακή ανεπάρκεια, οπότε και συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου του ορού.
Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ αναγνωρίζονται σήμερα ως φάρμακα πρώτης εκλογής και αναφέρονται μαζί με άλλες τέσσερις κατηγορίες αντιυπερτασικών παραγόντων σε κατευθυντήριες οδηγίες όπως αυτές του ESG-ESC 2003.