Παραθορμόνη

Οι παραθυρεοειδείς αδένες είναι ενδοκρινείς αδένες που εκκρίνουν την παραθορμόνη (PTH - Parathormone). Η PTH μαζί με την καλσιτονίνη (CT) και τη βιταμίνη D ρυθμίζουν την ομοιοστασία του ασβεστίου και του φωσφόρου στον οργανισμό. Το 90% του πληθυσμού φέρει τέσσερα παραθυρεοειδή σωμάτια σε ζεύγη, τους δύο άνω παραθυρεοειδείς και τους δύο κάτω παραθυρεοειδείς αδένες εκατέρωθεν των άνω και κάτω πόλων των λοβών του θυρεοειδούς αδένα αντίστοιχα με σχήμα ωοειδές ή μηνοειδές. Συχνά οι παραθυρεοειδείς αδένες μπορούν να είναι υπεράριθμοι.

Σχηματική παράσταση θυρεοειδούς αδένα (οπίσθια προβολή) όπου διακρίνονται οι τέσσερις παραθυρεοειδείς αδένες Η παραθορμόνη αποτελείται από 84 αμινοξέα και εκκρίνεται από τα κύρια κύτταρα των παραθυρεοειδών αδένων με την μορφή μιας προ-ορμόνης με 115 αμινοξέα, η οποία μειώνεται σε μέγεθος με μια δεύτερη αποκοπή (προπαραθορμόνη 90 αμινοξέων) πριν την έκκριση του πεπτιδίου των 84 αμινοξέων.

Τα επίπεδα της PTH στο αίμα αυξάνονται όταν τα επίπεδα του ιονισμένου ασβεστίου στον ορό πέφτουν. Την πτώση του ασβεστίου στο αίμα, αντιλαμβάνονται ειδικοί υποδοχείς της μεμβράνης των κύριων κυττάρων των παραθυρεοειδών αδένων τα οποία ως αντίδραση εκκρίνουν PTH.

Η PTH συνδέεται με ειδικούς μεμβρανικούς υποδοχείς στα κύτταρα στόχους με αποτέλεσμα την έναρξη διεργασιών με την διαμεσολάβηση της αδενυλικής κυκλάσης ώστε τα επίπεδα του ασβεστίου στο αίμα να ανέλθουν σε φυσιολογικά επίπεδα.

Στην συνέχεια μέσω ενός μηχανισμού αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης τα επίπεδα της ΡΤΗ του ορού επανέρχονται στα φυσιολογικά όρια, καθώς τα υψηλά επίπεδα ασβεστίου στον ορό, δρώντας μέσω του ευαίσθητου στο ασβέστιο υποδοχέα και η βιταμίνη D, δρώντας μέσω του πυρηνικού υποδοχέα της, αναστέλλουν την απελευθέρωση και τη σύνθεση της ΡΤΗ. Το μαγνήσιο επίσης εμφανίζει ποιοτικά παρόμοιες αλλά φυσιολογικά λιγότερο σημαντικές επιδράσεις στην έκκριση της παραθορμόνης, αλλά μία σοβαρή παρατεταμένη υπομαγνησιαιμία οδηγεί σε αναστολή της έκκρισης παραθορμόνης.

Συνοπτικά οι δράσεις της PTH συνοψίζονται ως εξής:

• Αύξηση της δραστηριότητας των οστεοκλαστών, με αποτέλεσμα την απορρόφηση οστού (ταχεία αντίδραση).
• Αύξηση της απορρόφησης του ασβεστίου από το έντερο (αργή ανταπόκριση).
• Αύξηση της σύνθεσης της βιταμίνης 1,25(ΟΗ)₂D₃.
• Αύξηση της σωληναριακής επαναρρόφησης του ασβεστίου από τους νεφρούς.
• Αύξηση της αποβολής του φωσφόρου.

Ο μεταβολισμός της ΡΤΗ γίνεται με την διάσπασή της σε τρία μοριακά θραύσματα συμπεριλαμβανομένων του Ν-τερματικού, του C-τερματικού και της μεσαίας περιοχής θραύσματος. Ωστόσο, το ολικό μόριο της ΡΤΗ, που αποτελεί και την μείζονα βιολογικά ενεργό μορφή της, είναι η μορφή που μετράται πιο συχνά στα εργαστήρια.

Τα επίπεδα της PTH συνήθως δεν θα πρέπει να αξιολογούνται μεμονωμένα, αφού μπορούν να επηρεάσουν τόσο τα επίπεδα του ασβεστίου όσο και του φωσφόρου που θα πρέπει να συναξιολογούνται. Η μέτρηση και η παρακολούθηση των επιπέδων της κρεατινίνης επίσης θα πρέπει να γίνεται αφού η νεφρική λειτουργία μπορεί να επηρεάσει τα επίπεδα της παραθορμόνης.

Κλινικά οι μετρήσεις της παραθορμόνης επιτρέπουν τον διαχωρισμό του υποπαραθυρεοειδισμού (χαμηλή ΡΤΗ, χαμηλό ασβέστιο) από τον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό (υψηλή ΡΤΗ, υψηλό ασβέστιο) και την υπερασβεστιαιμία από άλλες αιτίες (χαμηλή ή στα κατώτερα φυσιολογικά επίπεδα η ΡΤΗ) και θα πρέπει να μετρώνται ταυτόχρονα με τα επίπεδα του ασβεστίου και του φωσφόρου σε όλους τους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και /ή με ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) <60 ml/min/1,73m².

Φυσιολογικές τιμές:

• 10-60 pg/mL (10-60ng/L)

Πιθανές ερμηνείες παθολογικών τιμών:

Αυξημένες τιμές παραθορμόνης παρατηρούνται σε:

• Δυσαπορρόφηση ασβεστίου.
• Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.
• Έκτοπη παραγωγή παραθορμόνης.
• Υπασβεστιαιμία.
• Γαλουχία.
• Εγκυμοσύνη.
• Πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό [πρωτοπαθής βλάβη του παραθυρεοειδικού ιστού (στο 75-85% από ένα ή περισσότερα αδενώματα παραθυρεοειδών, στο 15-20% από διάχυτη υπερπλασία παραθυρεοειδών και στο <0,5% από καρκίνο των παραθυρεοειδών) η οποία οδηγεί σε απρόσφορα υψηλή, αναφορικά στο ασβέστιο του ορού, έκκριση παραθορμόνης (PTH)].
• Νεφρική υπερασβεστιουρία.
• Ραχιτισμό.
• Δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό (αντιρροπιστική στην υπασβεστιαιμία αύξηση της PTH).
• Πλακώδες ή ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα δέρματος.
• Ανεπάρκεια βιταμίνης D.

Μειωμένες τιμές παραθορμόνης παρατηρούνται σε:

• Αυτοάνοση νόσο.
• Νόσο του Graves.
• Υπερασβεστιαιμία.
• Υποπαραθυρεοειδισμό.
• Σύνδρομο γάλακτος-αλκαλικών.
• Παραθυρεοειδεκτομή.
• Σαρκοείδωση.
• Τοξικότητα από βιταμίνη Α και D.

Παράγοντες που συμβάλλουν σε μη φυσιολογικές τιμές της παραθορμόνης κατά τον έλεγχο:

• Στα φάρμακα που μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα της παραθορμόνης περιλαμβάνονται τα αντιεπιληπτικά, η φουροσεμίδη, η ισονιαζίδη, το λίθιο, η ριφαμπικίνη, τα στεροειδή, τα θειαζιδικά διουρητικά και τα φάρμακα που περιέχουν φωσφορικά άλατα.
• Στα φάρμακα που μπορούν να μειώσουν ελαφρώς τα επίπεδα της παραθορμόνης περιλαμβάνονται η σιμετιδίνη και η προπρανολόλη.
• Ψευδώς χαμηλές τιμές της παραθορμόνης μπορούν να εμφανιστούν μετά από κατάποση γάλακτος.
• Άλλοι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν τα επίπεδα της PTH: η εγκυμοσύνη, ο θηλασμός, η υπερλιπιδαιμία και ο σπινθηρογραφικός έλεγχος εντός των προηγούμενων εβδομάδων. Επίσης το προς εξέταση δείγμα ορού θα πρέπει να διατηρείται σε πάγο μέχρι την ώρα της εξέτασης.

Τα αυξημένα επίπεδα της PTH και του ασβεστίου στον ορό συνοδεύονται (ειδικά στον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό) από συμπτώματα από τα διάφορα συστήματα όπως:

• Καρδιαγγειακό σύστημα: υπέρταση, υπερτροφία αριστερής κοιλίας, βράχυνση του QT διαστήματος, επασβέστωση αορτικής και / ή μιτροειδούς βαλβίδας.
• Μυοσκελετικό σύστημα: οστεοπενία – οστεοπόρωση, οστικά άλγη, παθολογικά κατάγματα, οστικές κύστεις (brown tumors), κυστική ινώδη οστειΐτιδα, αρθραλγίες, εγγύς μυϊκή αδυναμία, υπεραντιδραστικά αντανακλαστικά, μυϊκή ατροφία, εύκολη μυϊκή κόπωση, μυαλγίες.
• Γαστρεντερικό σύστημα: παγκρεατίτιδα, πεπτικά έλκη, ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα.
• Κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ): εξάντληση, αδυναμία, ήπια μείωση αντίληψης, κυκλοθυμία, ευερεθιστότητα, άγχος, κατάθλιψη, αδυναμία συγκέντρωσης, απώλεια μνήμης, διαταραχές ύπνου.
• Νεφρούς: Νεφρολιθίαση, κωλικοί νεφρών, νεφρασβέστωση, μεταβολική οξέωση.

Η ΡΤΗ έχει πολλαπλές δράσεις στο οστό, μερικές άμεσες και μερικές έμμεσες. Μεταβολές στον ρυθμό απελευθέρωσης ασβεστίου από το οστό λόγω της δράσης της ΡΤΗ μπορεί να παρατηρηθούν μέσα σε λίγα λεπτά. Οι χρόνιες επιδράσεις της ΡΤΗ είναι η αύξηση του αριθμού των οστικών κυττάρων, τόσο των οστεοβλαστών όσο και των οστεοκλαστών, καθώς και η αύξηση της ανακατασκευής του οστού: αυτές οι επιδράσεις είναι εμφανείς μέσα σε ώρες μετά τη χορήγηση της ορμόνης και επιμένουν για ώρες μετά την απόσυρση της ΡΤΗ. Η συνεχής έκθεση σε αυξημένα επίπεδα ΡΤΗ για ημέρες (όπως στον υπερπαραθυρεοειδισμό ή στις μακροχρόνιες εγχύσεις) οδηγεί σε αυξημένη οστική λύση και απορρόφηση μέσω οστεοκλαστών. Ωστόσο, η διαλείπουσα χορήγηση της ΡΤΗ, η οποία προκαλεί αύξηση των επιπέδων της ορμόνης για 1 έως 2 ώρες κάθε μέρα, οδηγεί σε καθαρή διέγερση του οστικού σχηματισμού παρά σε οστική διάσπαση οδηγώντας σε εντυπωσιακές αυξήσεις, ειδικά στο συμπαγές οστό της σπονδυλικής στήλης και του ισχίου. Οι οστεοβλάστες ή πρόδρομά τους κύτταρα του στρώματος, οι οποίοι φέρουν υποδοχείς της ΡΤΗ, είναι πολύ σημαντικοί σε αυτήν την αναβολική δράση της ΡΤΗ στο οστό- οι οστεοκλάστες, οι οποίοι μεσολαβούν για την οστική διάσπαση, φαίνεται ότι στερούνται υποδοχέων της ΡΤΗ. Η διέγερση των οστεοκλαστών μέσω της ΡΤΗ θεωρείται ότι είναι έμμεση και ότι η ορμόνη δρα κατά ένα μέρος μέσω κυτοκινών που απελευθερώνονται από τους οστεοβλάστες, για να ενεργοποιήσουν τους οστεοκλάστες· σε πειραματικές μελέτες της οστικής απορρόφησης in vitro οι οστεοβλάστες πρέπει να είναι παρόντες, προκειμένου η ΡΤΗ να ενεργοποιήσει τους οστεοκλάστες που θα απορροφήσουν το οστό.

Πρωτεΐνη σχετιζόμενη με την παραθορμόνη (PTHrP)

Ο παρακρινικός παράγοντας, που αποκαλείται πρωτεΐνη σχετιζόμενη με την παραθορμόνη (PTHrP-Parathyroid Hormone-related Protein) είναι υπεύθυνος για τις περισσότερες περιπτώσεις υπερασβεστιαιμίας της κακοήθειας, ένα σύνδρομο που μοιάζει με τον υπερπαραθυρεοειδισμό. Πολλοί διαφορετικοί τύποι κυττάρων παράγουν PTHrP συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου, του παγκρέατος, της καρδιάς, του μαζικού ιστού, του πλακούντα, των ενδοθηλιακών κυττάρων και του λείου μυός.

Η ΡΤΗ και η PTHrP, αν και είναι ξεχωριστά προϊόντα διαφορετικών γονιδίων, παρουσιάζουν σημαντική λειτουργική και δομική ομοιότητα και μπορεί να εξελίσσονται από ένα μοιρασμένο προγονικό γονίδιο. Ωστόσο, η δομή του γονιδίου για την ανθρώπινη PTHrP είναι πιο πολύπλοκη από αυτήν της ΡΤΗ. Ο βιολογικός ρόλος αυτών των διαφόρων μοριακών ειδών και η φύση των μορφών της PTHrP που κυκλοφορούν είναι ασαφείς. Είναι αβέβαιο αν η PTHrP κυκλοφορεί σε κάποιο σημαντικό επίπεδο στους φυσιολογικούς ενήλικες- ως παρακρινικός παράγοντας η PTHrP μπορεί να παράγεται, να δρα και να καταστρέφεται τοπικά μέσα στους ιστούς. Στους ενήλικες η PTHrP φαίνεται να έχει μικρή επίδραση στην ομοιόσταση του ασβεστίου εκτός από τις νοσηρές καταστάσεις, όταν μεγάλοι όγκοι ειδικά τύπου πλακώδους κυττάρου οδηγούν σε μαζική υπερπαραγωγή της ορμόνης.

Πηγή:

• Harrison -15. Ενδοκρινολογία - Μεταβολισμός - 347. Νόσοι του παραθυρεοειδούς αδένα και άλλες υπερ-υπασβεστιαιμικές διαταραχές.
• Denise D. Wilson - McGraw-Hill’s - Manual of Laboratory and Diagnostic Tests - Parathyroid Hormone (PTH, Parathormone).
• Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων - Θεραπευτικά πρωτόκολλα - Οστεοπόρωση - Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός.