Ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου

Οι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου ή ανταγωνιστές ασβεστίου (Calcium Channel Blocker - CCB) είναι ισχυροί αγγειοδιαστολείς με αντιαρρυθμική, αντιστηθαγχική και αντιϋπερτασική δράση μέσω του αποκλεισμού της διάνοιξης των διαύλων ασβεστίου και την εισροή εξωκυττάριων ιόντων ασβεστίου μέσα στις εκπολωμένες αρτηρίες των μυϊκών ινών (τύπου L) στα κύτταρα του καρδιακού μυός και στα κύτταρα των λείων μυών των αγγείων. Η επακόλουθη μείωση στο σήμα του κυτταροπλασματικού Ca⁺⁺ μειώνει την καρδιακή συχνότητα και την κοιλιακή συσταλτικότητα και χαλαρώνει τις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης σχετίζεται κυρίως με την περιφερική αρτηριακή αγγειδιαστολή.

Οι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου απορροφώνται πλήρως μετά από χορήγηση από το στόμα, αλλά παρόλα αυτά η βιοδιαθεσιμότητα τους είναι ελαττωμένη λόγω του παρατατεταμένου φαινομένου πρώτης διόδου από το ήπαρ (στην κίρρωση ήπατος η βιοδιαθεσιμότητα και ο χρόνος ημίσειας ζωής των ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου είναι σημαντικά παρατεταμένη). Ο μεταβολισμός των ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου λαμβάνει χώρα στο ήπαρ με το σύστημα του κυτοχρώματος P-450 και του ενζύμου CYP3A4. Έτσι η ταυτόχρονη χορήγηση διυδροπυριδινών με φάρμακα (π.χ αντιπρωτεάσες, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, κ.α) και χυμό γκρέιπφρουτ που αναστέλλουν το ένζυμο CYP3A4, έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική αύξηση των επιπέδων τους στο πλάσμα (η αλληλεπίδραση αυτή παρατηρείται κυρίως με την διλτιαζέμη και τη βεραπαμίλη και ελάχιστα με τους διυδροπυριδινικούς ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου, αλλά ωστόσο, η πρόσληψη μεγάλων ποσοτήτων χυμού γκρέιπφρουτ μπορεί να αυξήσει και τη βιοδιαθεσιμότητα και των διυδροπυριδινικών ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου).

Οι περισσότερες ουσίες της κατηγορίας αυτής έχουν άμεση δράση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης (εντός 30-60 λεπτών) και συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 70% έως 98%. Οι χρόνοι ημισείας ζωής εμφανίζουν μεγάλες διαφορές.

Ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου:

Οι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου κατατάσσονται σε τρεις κατηγορίες:

• Διυδροπυριδίνες (με κύριο εκπρόσωπο την νιφεπιδίνη).
• Φενυλαλκυλαμίνες (με κύριο εκπρόσωπο την βεραπαμίλη).
• Βενζοθειαζεπίνες (με κύριο εκπρόσωπο την διλτιαζέμη).

Μηχανισμός δράσης των ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου:

• Οι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου μπλοκάρουν την είσοδο ιόντων ασβεστίου στα μυικά κύτταρα της καρδιάς, στα κύτταρα του καρδιακού συστήματος ηλεκτρικής αγωγιμότητας και στις λείες μυικές ίνες των αγγείων.
• Στον καρδιακό μυ, η αναστολή εισόδου των ιόντων Ca⁺⁺, έχει ως αποτέλεσμα αρνητική ινότροπο δράση.
• Η είσοδος ιόντων ασβεστίου στον φλεβοκόμβο και στον κολποκοιλιακό κόμβο προκαλεί αποφόρτιση. Έτσι, οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου επιφέρουν αρνητική χρονότροπο ή αρνητική δρομότροπο δράση.
• Οι αναστολείς ασβεστίου προκαλούν χάλαση των λείων μυικών ινών των αρτηριδίων.

Παρενέργειες των ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου:

• Η βεραπαμίλη, η διλτιαζέμη και η γαλλοπαμίλη μπορεί να προκαλέσουν κολποκοιλιακό αποκλεισμό, διαταραχές του φλεβοκόμβου, αρνητική ινότροπο δράση και δυσκοιλιότητα (βεραπαμίλη).
• Οι παρενέργειες των διυδροπυριδινικών ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου προέρχονται από την αγγειοδιασταλτική τους δράση: κεφαλαλγία, εξάψεις, αντανακλαστική ταχυκαρδία (η αύξηση της καρδιακής συχνότητας και του κλάσματος εξωθήσεως οφείλεται στην αντανακλαστική αύξηση του τόνου του συμπαθητικού και όχι σε κάποια άμεση επίδραση των χορηγούμενων διυδροπυριδινών σε άλλους μηχανισμούς). Το οίδημα στα κάτω άκρα πιθανόν οφείλεται στις άμεσες επιδράσεις των διυδροπυριδινικών ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου στην τοπική μικρο- και λεμφο- κυκλοφορία. Δεν αντικατοπτρίζει την γενικευμένη κατακράτηση νατρίου και υγρών καθώς δεν απαντά ικανοποιητικά στην θεραπεία με διουρητικά.
• Υπερτροφία των ούλων.
• Σπανίως παροδική αύξηση των ηπατικών ενζύμων.

Αντενδείξεις των ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου:

• Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο.
• Προηγηθέν έμφραγμα του μυοκαρδίου (6 εβδομάδες).
• Καρδιακή ανεπάρκεια.
• Καρδιογενές Shock.
• Κολποκοιλιακός αποκλεισμός.
• Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου.
• Θεραπεία (συνχορήγηση) με β-αναστολείς (βεραπαμίλη, διλτιαζέμη).
• Εγκυμοσύνη.

Διυδροπυριδινικοί ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου:

Οι διυδροπυριδινικοί ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου, εκ των οποίων η νιφεδιπίνη είναι το πρωτότυπο, είναι η πιο σημαντική κατηγορία ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου που χρησιμοποιείται στην θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης. Οι διυδροπυριδινικοί ανταγωνιστές είναι ισχυροί αγγειοδιαστολείς. Η αγγειοδιαστολή, που αφορά κυρίως τα αγγεία αντίστασης, προκαλεί μείωση της αυξημένης, περιφερικής αντίστασης τόσο στην ιδιοπαθή όσο και σε άλλες μορφές υπέρτασης. Για τον λόγο αυτό, η αγγειοδιαστολή στα αρτηριόλια θα πρέπει να θεωρείται ως ο μείζων μηχανισμός αντιυπερτασικής δράσης των αιμοδυναμικών επιδράσεων των ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου. Οι επιδράσεις στο φλεβικό σύστημα δε φαίνεται να διαδραματίζουν κάποιο ρόλο.

Η ενεργοποίηση, του συμπαθητικού νευρικού συστήματος σε διάφορους βαθμούς από τους διυδροπυριδινικούς ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου, εξασθενεί τις αρνητικές ινότροπες και χρονότροπες επιδράσεις τους.

Φενυλαλκυλαμίνες (βεραπαμίλη):

• Οι φενυλαλκυλαμίνες ελαττώνουν τις αντιστάσεις του αγγειακού τοιχώματος και κατά συνέπεια την αρτηριακή πίεση.
• Σε αντίθεση με τις διυδρυπυριδίνες έχουν σημαντικά μεγαλύτερη τάση σύνδεσης με τους διαύλους ασβεστίου του μυοκαρδίου με αποτέλεσμα την άμεση αρνητική χρονότροπη, δρομότροπη ή ινότροπη δράση.
• Η αρνητική χρονότροπος δράση αναστέλλει την αντανακλαστική ταχυκαρδία. Έτσι ώστε, συνολικά, η καρδιακή συχνότητα να μην αλλάζει.
• Η αρνητική ινότροπος δράση των φενυλαλκυλαμινών μπορεί, μερικώς, να εξουδετερωθεί με την ελάττωση του μεταφορτίου και την αντανακλαστκή αύξηση του τόνου του συμπαθητικού, ιδιαίτερα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.
• Η βεραπαμίλη, ο πρώτος ανταγωνιστής διαύλων ασβεστίου που χρησιμοποιήθηκε, παρόλο που είναι αγγειοδιαστολέας, δε χρησιμοποιείται συχνά ως αντιυπερτασικός παράγοντας αλλά συνεχίζει να είναι ένα σημαντικό φάρμακο στην θεραπεία συγκεκριμένων ταχυαρρυθμιών και της ασταθούς στηθάγχης.

Βενζοθειαζεπίνες (διλτιαζέμη):

• Οι βενζοθειαζεπίνες (διλτιαζέμη), συγκριτικά με τις φαινυλαλκυλαμίνες, έχουν παρόμοιες δράσεις, με τη διλτιαζέμη να χαρακτηρίζεται από αρνητική χρονότροπη δράση. Οι αρνητικές ινότροπες δράσεις είναι μικρότερες.

Νεότεροι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου:

Οι περισσότερες νεότερες ουσίες όπου έχουν γίνει διάφορες προσπάθειες για τη βελτίωση του φαρμακοκινητικού προφίλ των κλασσικών ανταγωνιστών ανήκουν στους διυδροπυριδινικούς ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου.

Το κυριότερο πρόβλημα της κλασσικής, μη επιβραδυνομένης δράσης νιφεδιπίνης, είναι η γρήγορη εμφάνιση και η βραχεία διάρκεια δράσης της. Η γρήγορη αγγειοδιασταλτική δράση της πυροδοτεί αντιδραστική ταχυκαρδία, ενώ η βραχεία διάρκεια δράση της απαιτεί τρεις ή τέσσερις ημερήσιες δόσεις του φαρμάκου για να επιτευχθεί αποτελεσματική ρύθμιση της αρτηριακή πίεσης. Η παραγωγή νεότερων μειγμάτων βραδείας αποδέσμευσης, ιδιαιτέρως της νιφεδιπίνης και η εισαγωγή λιποφιλικών ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου με βραδεία έναρξη και μεγάλη διάρκεια δράσης όπως η λασιδιπίνη, η λερκανιδιπίνη, η βαρνιδιπίνη και η μανιδιπίνη, παρακάμπτουν τα συγκεκριμένα μειονεκτήματα.

Οι νεότεροι αυτοί παράγοντες προκαλούν ελάχιστη ή καθόλου ταχυκαρδία ως αποτέλεσμα της αργής έναρξης της δράσης τους, ενώ η μεγάλη διάρκειά τους επιτρέπει μία ημερήσια δόση για τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης.

Οι λιποφιλικοί ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου κατέχουν επίσης ενός βαθμού αγγειακή εκλεκτικότητα, το οποίο σημαίνει ότι η αγγειοδιασταλτική (θεραπευτική) τους ικανότητα δεν συνδυάζεται με σχετική καρδιοκατασταλτική δράση. Ενδιαφέρον επίσης παρουσιάζει η μανιδιπίνη που εμφανίζει συγκεκριμένου βαθμού εκλεκτικότητα για το αγγειακό δίκτυο του νεφρού.

Η αμλοδιπίνη, μία νεότερη διυδροπυριδίνη με τον μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής επιφέρει μικρότερη αντανακλαστική ταχυκαρδία που πιθανότατα οφείλεται στο μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής και ως εκ τούτου στις μικρότερες διακυμάνσεις των τιμών της ουσίας στο πλάσμα.

*Η νιμοδιπίνη επειδή είναι πολύ λιπόφιλη, διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και έχει μία κατά προτίμηση εγκεφαλική αγγειοδιασταλτική και αντισχαιμική δράση. Η αγγειοσύσπαση που προκαλείται από διάφορες αγγειοδραστικές ουσίες (π.χ. σεροτονίνη, προσταγλαδίνες, ή ισταμίνη) ή από αίμα ή προϊόντα διασπάσεως του αίματος, μπορούν να προληφθούν ή να εξαλειφθούν με τη χρήση νιμοδιπίνης που χρησιμοποιείται για την πρόληψη και τη θεραπεία ισχαιμικών νευρολογικών διαταραχών, που εμφανίζονται ύστερα από εγκεφαλικό αγγειόσπασμο, επακόλουθο μιας υπαραχνοειδούς αιμορραγίας ανευρυσματικής προέλευσης.

Οι ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου και ιδιαίτερα οι διυδροπυριδινικοί κατέχουν μια σημαντική θέση στην μακροχρόνια διαχείριση της αρτηριακής υπέρτασης. Για τους περισσότερους υπερτασικούς ασθενείς, οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου είναι από τους πιο ισχυρούς, καλύτερα ανεκτούς και ασφαλέστερους διαθέσιμους αντιϋπερτασικούς παράγοντες. Συνεχίζουν να αναφέρονται ως φάρμακα εκλογής σε διάφορες κατευθυντήριες οδηγίες μαζί με τέσσερις άλλες κατηγορίες πρώτης εκλογής αντιυπερτασικών. Για τη μακροχρόνια θεραπεία της υπέρτασης, κατά κανόνα, χορηγούνται ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου μακράς δράσης ή σκευάσματα βραδείας αποδέσμευσης.

Οι διυδροπυριδίνες βραχείες δράσης δε θα πρέπει, πλέον, να χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της υπέρτασης, αφού η απότομη πτώση της αρτηριακής πίεσης που προκαλούν, πυροδοτεί την αντανακλαστική ενεργοποίηση του συμπαθητικού, που ιδιαίτερα σε περιπτώσεις σοβαρής στεφανιαίας νόσου μπορούν να προκαλέσουν ακόμα και έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατο.

Οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου ελαττώνουν τον κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, μεγάλων καρδιαγγειακών συμβάντων και καρδιαγγειακού θανάτου, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Επιπρόσθετα, παρουσιάζουν μία παρόμοια επίδραση στα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και στην θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, σε σύγκριση με τα διουρητικά, τους β-αποκλειστές ή τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Ωστόσο, δεν ελαττώνουν τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ή μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε σύγκριση με τα διουρητικά, τους β-αποκλειστές ή τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και σε μερικές μελέτες βρέθηκε ότι οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου στην ουσία αύξαναν τον κίνδυνο αυτών των περιστατικών σε σύγκριση με τις υπόλοιπες κατηγορίες αντιυπερτασικών που αναφέρθηκαν. Επομένως, οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου και συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.

Για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και πρωτεϊνουρία, η θεραπεία βάσει διϋδροπυριδινικών αποκλειστών των διαύλων ασβεστίου είναι λιγότερο νεφροπροστετευτική από τη θεραπεία με αποκλειστές των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, ή αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Παρόλα αυτά, στους περισσότερους ασθενείς με νεφρική νόσο, απαιτούνται περισσότερες κατηγορίες φαρμάκων για την επίτευξη των στόχων αρτηριακής πίεσης. Συνεπώς, οι διϋδροπυριδινικοί αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου δεν πρέπει να χορηγούνται ως θεραπεία πρώτης εκλογής για την υπέρταση σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως συμπληρωματική θεραπεία όταν η δόση του αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή του αποκλειστή των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, έχει φτάσει στη μέγιστη δόση σε συνδυασμό με ένα κατάλληλο διουρητικό.

Η αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα, ασφάλεια και προστατευτική δράση των διαφόρων ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου ενάντια στις επιπλοκές της αρτηριακής υπέρτασης έχουν αποδειχθεί σε πολυάριθμες μελέτες. Σε πολλές ελεγχόμενες κλινικές μελέτες οι οποίες συνέκριναν τους ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου με συμβατικά φάρμακα, όπως η Syst-Eur, η STONE, η INSIGHT, η NORDIL, η ELSA, η ALLHAT, η VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) κ.α έχει επιβεβαιωθεί σε επιδημιολογική κλίμακα ότι παρατηρήθηκε σε μικρές μελέτες, και ιδιαίτερα σε σχέση με την ασφάλεια των ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου.

Πηγή:

• Donald Hricik Michael Smith Jackson Wright - Secrets Υπέρτασης. Κλινικά προβλήματα και η αντιμετώπισή τους...
• Ελληνική Εταιρεία Μελέτης της Υπέρτασης - Πρακτικές κατευθυντήριες οδηγίες για την υπέρταση
• Middeke Martin - FACTS Αρτηριακή Υπέρταση
• Giuseppe Mancia, Guido Grassi, Sverre E. Kjeldsen - Ευρωπαϊκή Εταιρία Υπέρτασης - Εγχειρίδιο Υπέρτασης
• Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων - Εθνικό συνταγολόγιο 2007 - Αντιυπερτασικά - Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου