Συγγενής νεφρογενής άποιος διαβήτης

Εισαγωγικό μέρος

Ο άποιος (χωρίς ποιοτικά χαρακτηριστικά) διαβήτης, είναι νόσος με διαφορετικές υποκείμενες βλάβες και κυριότερο κλινικό χαρακτηριστικό την πολυουρία και πολυδιψία. Ενώ στον σακχαρώδη διαβήτη τα ούρα που αποβάλλονται είναι πυκνά λόγω της περιεκτικότητας τους σε γλυκόζη, στον άποιο εξαιτίας της ανικανότητας των νεφρών να συμπυκνώνουν τα ούρα αυτά είναι αραιά, εξ ου και «άποιος». Παρόλο που ο μηχανισμός της δίψας δεν διαταράσσετε, οι ασθενείς κινδυνεύουν αν βρεθούν σε κατάσταση στέρησης ύδατος.

Μορφές της νόσου:

1. Κεντρικός άποιος διαβήτης: οφείλεται στην μειωμένη έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH), μπορεί να είναι επίκτητος, εξαιτίας τραύματος, χειρουργείου, νεοπλασίας κ.α., ή συγγενής, κληρονομούμενος με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο ή κυρίαρχο χαρακτήρα.
2. Νεφρογενής άποιος διαβήτης (Nephrogenic Diabetes Insipidus, NDI) χαρακτηρίζεται από την ανικανότητα του νεφρού να ανταποκριθεί στην αντιδιουριτική ορμόνη. Μπορεί να είναι επίκτητος, από χρήση φάρμακων, νεφρική ανεπάρκεια, ηλεκτρολυτικές διαταραχές κ.α. ή συγγενής που κληρονομείται με τον φυλοσύνδετο κυρίως χαρακτήρα ή σπανιότερα με τον σωματικό.
3. Ψυχογενή πολυδιψία.
4. Κύηση λόγω μεταβολισμού της ADH από ένζυμα του πλακούντα.

Τα εργαστηριακά ευρήματα στα οποία θα στηριχθεί η διάγνωση είναι: ποσότητα ούρων 3-3,5 lit/24 h στους ενήλικες ή > 50 ml/Kg βάρους σώματος/24ωρο με ωσμωτικότητα λιγότερη από 300 mosmol/kg.

Ο άποιος διαβήτης εμφανίζεται με μια συχνότητα 1: 25000-30000, ενώ οι συγγενείς μορφές του αποτελούν το 10% του συνόλου των ασθενών με άποιο διαβήτη[1,2].

Ειδικό μέρος

Παθοφυσιολογικός μηχανισμός:

Ο συγγενής νεφρογενής άποιος διαβήτης είναι νόσος γεννητικής αιτιολογίας και οφείλεται σε δύο ομάδες μεταλλάξεων, του γονιδίου του AVPR2 που εκφράζει τον τύπου 2 υποδοχέα της ADH και αποτελεί τον συχνότερο τύπο[1,2] και του γονιδίου της AQP2 που εκφράζει τις υδατοπουρίνες τύπου 2. Οι δύο αυτές πρωτεΐνες είναι οι σημαντικότερες στον μηχανισμό συμπύκνωσης των ούρων.

Το πρώτο βήμα στη δράση της ADH, είναι η σύνδεσή της με τον τύπου 2 υποδοχέα της, που βρίσκεται στην πλαγιοβασική επιφάνεια των θεμέλιων κύτταρων των αθροιστικών σωληναρίων[2]. Η διέγερση του υποδοχέα της ADH στα παραπάνω κύτταρα προκαλεί την διέγερση της αδενυλ-κυκλάσης μέσω της Gs πρωτείνης και τελικά την αύξηση του cAMP και την ενεργοποίηση της υδατοπορίνης 2 (AQP2). Η διαδικασία αυτή οδηγεί στην εξωκύττωση της AQP2.

Η AQP2 είναι ένας δίαυλος νερού ο οποίος δεν είναι μόνιμος πάνω στην κυτταρική μεμβράνη των κυττάρων του αθροιστικού σωληναρίου αλλά βρίσκεται σε ενδοκυτταρικά κυστίδια και αφού φωσφορυλιωθεί[2] μετακινείται προς το αυλικό τμήμα της κυτταρικής τους μεμβράνης (εξωκύττωση), με αποτέλεσμα την αύξηση της διαπερατότητας του νερού από τον αυλό στο κύτταρο και από εκεί στο αίμα. Όταν η ADH αποσυνδεθεί από τον υποδοχέα της η AQP2 ενδοκυττώνεται πάλι στα ενδοκυττάρια κυστίδια[1,2,3,4].

Γίνεται εύκολα αντιληπτό ότι βλάβη του υποδοχέα της ADH ή βλάβη της υδατοπορίνης 2 εμποδίζει την επαναρόφηση νερού από τα αρθροιστικά σωληνάρια οδηγεί σε ανικανότητα συμπύκνωσης των ούρων και στην εμφάνιση των κλινικών συμπτωμάτων της πολυουρίας και πολυδιψίας.

Κλινικά χαρακτηριστικά:

Αυτά είναι εμφανή από την γέννηση. Εξαιτίας της ανικανότητας συμπύκνωσης των ούρων, το νεογνό εμφανίζει αφυδάτωση, υπερνατριαιμία, κακή θρέψη αδυναμία λήψης βάρους και ευερεθιστότητα. Το δέρμα εμφανίζεται ξηρό με απώλεια σπαργής, εισολκή των βολβών των ματιών και εισολκή της πρόσθιας πηγής. Πυρετός από δίψα και επιληπτικές κρίσεις μπορούν επίσης να εμφανιστούν. Αν η νόσος παραμείνει χωρίς διάγνωση και θεραπεία οι ασθενείς δεν αναπτύσσονται φυσιολογικά και εμφανίζουν πνευματική καθυστέρηση πιθανά εξαιτίας των επεισοδίων αφυδάτωσης και του οιδήματος του εγκεφάλου που μπορεί να εμφανιστεί στην προσπάθεια ανάταξης επεισοδίων αφυδάτωσης, λόγω υπερενυδάτωσης. Τέτοιες βαριές επιπλοκές εμφανίζουν κυρίως ασθενείς με αυτόματες μεταλλάξεις που συνήθως καθυστερούν να διαγνωστούν και όχι τόσο νεογνά που προέρχονται από γονείς με γνωστό οικογενειακό ιστορικό. Η νόσος συχνά προκαλεί ψυχολογικά προβλήματα και δευτεροπαθείς βλάβες του ουροποιητικού όπως μεγακύστη, υδρονέφρωσηκ.α.[1,2]

Γεννητικό υπόβαθρο της νόσου

Μετάλλαξη του AVPR2 γονιδίου:

Η μετάλλαξη αυτή σχετίζεται με την φυλοσύνδετη μορφή της νόσου και προσβάλει αγόρια αφού το γονίδιο εδράζεται στο Xq28 χρωμόσωμα και αυτή η μορφή αποτελεί το 90% των περιπτώσεων συγγενούς NDI. Σπανιότερα η νόσος μπορεί να προσβάλει κορίτσια με πιο ήπια συμπτώματα. Αυτό εξαρτάται από την τυχαία έκφραση του ενεργού Χ χρωμοσώματος που φέρει την βλάβη[1,2,4]. Το σύνολο των μεταλλάξεων του γονιδίου ταξινομείτε σε δύο κατηγορίες α) απώλειας της λειτουργικότητας και β) υπερλειτουργίας η οποία οδηγεί σε υπερσυμπύκνωση των ούρων.

Οι μεταλλάξεις της πρώτης κατηγορίας προκαλούν άποιο διαβήτη μέσω αλοστερικής αλλοίωσης του υποδοχέα με αποτέλεσμα η ADH να μην μπορεί να προσδεθεί και να μην υπάρχει η αναμενόμενη εξωκύττωση των υδατοπορινών. Εξαιτίας της ποικιλίας των μεταλλάξεων η εκδήλωση της νόσου μπορεί να ποικίλει από πλήρη ανικανότητα συμπύκνωσης των ούρων ως μερική (partial NDI) όταν ο ασθενής ανταποκρίνεται έστω και λίγο στην χορήγηση ADH ή δεσμοπρεσσίνης[1,2,3].

ΟΙ μεταλλάξεις του AVPR2 χωρίζονται σε πέντε κατηγορίες:

• Κατηγορία Ι - μεταλλάξεις που οδηγούν σε ασταθές mRNA.
• Κατηγορία ΙΙ - μεταλλάξεις που οδηγούν σε λαθεμένη αναδίπλωση του υποδοχέα, στην κυτταρική μεμβράνη. Αυτός είναι ο συνηθέστερος τύπος.
• Κατηγορία ΙΙΙ - μεταλλάξεις που οδηγούν σε μερική λειτουργικότητα του υποδοχέα.
• Κατηγορία IV - μεταλλάξεις που οδηγούν σε λαθεμένη έκφραση του υποδοχέα που όμως αναδιπλώνεται κανονικά στην κυτταρική μεμβράνη αλλά δεν αλληλεπιδρά κανονικά με την ADH.
• Κατηγορία V - μεταλλάξεις που οδηγούν στην τοποθέτηση του υποδοχέα σε άλλη περιοχή του κυττάρου, πέραν αυτής της μεμβράνης[2].

Μετάλλαξη του γονιδίου της AQP2:

Το γονίδιο της AQP2 εδράζεται στο 12q13 χρωμόσωμα και κωδικοποιεί την υδατοπορίνη 2, μια τετραμερή πρωτεΐνη η οποία αποτελείται από τέσσερις ίδιες υπομονάδες[1,2,4].

Η κληρονομικότητα της νόσου γίνεται με τον υπολειπόμενο σωματικό χαρακτήρα στο 90% των περιπτώσεων και οι ασθενείς είναι ομόζυγοι ή συνδυασμένα ετερόζυγοι ή με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα στο υπόλοιπο 10%. Οι μεταλλάξεις που έχουν βρεθεί μέχρι σήμερα χωρίζονται σε δύο ομάδες.

Η πρώτη χαρακτηρίζεται από λειτουργικού τύπου αλλοιώσεις οι οποίες δεν επιτρέπουν την φωσφορυλίωση και μεταφορά της AQP2 στην κυτταρική μεμβράνη.

Η δεύτερη αφορά μορφολογικές αλλοιώσεις της πρωτεΐνης με αποτέλεσμα να μην σχηματίζεται ο πόρος φυσιολογικά και να οδηγεί σε ελαττωματική λειτουργία της μεταφοράς νερού.

Εξαιτίας του σωματικού χαρακτήρα κληρονομικότητας, επηρεάζονται και τα δύο φύλλα και εμφανίζεται από την βρεφική ηλικία. Η πλειοψηφία των περιστατικών αφορά την τυπική κλινική εκδήλωση της νόσου ενώ ελαφρές μορφές σπανίζουν[1,2,3].

Συμπεράσματα

Αν και ο άποιος διαβήτης και ειδικότερα το νεφρογενής είναι γνωστή κλινική οντότητα, μόλις τα τελευταία χρόνια άρχισε να αποσαφηνίζεται η παθοφυσιολογία και το γεννητικό υπόβαθρο της νόσου. Μόλις το 1992 άρχισε να αναφαίνεται ο ρόλος των υδατοπορινών στις κληρονομικές μορφές της νόσου[1,2].

Όλα τα παραπάνω αν και βοήθησαν στη κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών, ελάχιστα πρόσθεσαν στην αντιμετώπιση της νόσου. Παρόλα αυτά η γνώση που συσσωρεύτηκε οδήγησε σε νέες διαγνωστικές προσεγγίσεις και νέα πεδία έρευνας όχι μόνο στη θεραπεία του άποιου διαβήτη, αλλά και στην πιθανή χρησιμοποίηση της λειτουργίας των υδατοπορινών στην αντιμετώπιση άλλων σχετικών παθολογικών καταστάσεων π.χ. οιδηματώδεις καταστάσεις, επίκτητες μορφές άποιου διαβήτη κ.α.[1,2,3,4].

Βιβλιογραφία

1. Bichet, T. Mary Fujiwara* and Daniel G. Molecular Biology of Hereditary Diabetes Insipidus. J Am Soc Nephrol. 2005, σσ. 16: 2836–2846.
2. Hanne B. Moeller, Søren Rittig, and Robert A. Nephrogenic Diabetes Insipidus: Essential Insights into the Molecular Background and Potential Therapies for Treatment. Endocr Rev. Apr 2013, σσ. 278–301.
3. Alan S. Verkman1, Marc O. Anderson2, and Marios C. Papadopoulos3. Aquaporins: important but elusive drug targets. Nat. Rev. Drug. Discov. April 2014, σσ. 13(4): 259–277.
4. MARTA ZALEWSKA1*, MONIKA SIARA2 and WALDEMAR SAJEWICZ1. G PROTEIN-COUPLED RECEPTORS: ABNORMALITIES IN SIGNAL. Acta Poloniae Pharmaceutica-Drug Research. 2014, Τόμ. Vol. 71, No. 2, σσ. 229-243.