Οι αναστολείς της ρενίνης (Renin inhibitors) αποτελούν μια νέα κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων που υπόσχεται να επιτύχει πληρέστερο αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.
O πρώτος εκπρόσωπος της κατηγορίας αυτής είναι η αλισκιρένη (Αliskiren – Rasilez®). Η αλισκιρένη είναι ένας από του στόματος δραστικός, μη πεπτιδικός ισχυρός και άμεσος αναστολέας της ανθρώπινης ρενίνης.
|
Η ρενίνη, είναι ένα πρωτεολυτικό ένζυμο, που εκκρίνεται από τα κύτταρα που περιβάλλουν τα σπειραματικά προσαγωγά αρτηριόλια του νεφρού, ως απάντηση σε μια σειρά ερεθισμάτων, συμπεριλαμβανομένου της μειωμένης νεφρικής πίεσης αιμάτωσης, του μειωμένου ενδαγγειακού όγκου, των κυκλοφορούντων κατεχολαμινών, της αυξημένης δραστηριότητας του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και της υποκαλιαιμίας. Η ρενίνη μετατρέπει το αγγειοτενσινογόνο σε αγγειοτενσίνη Ι που με την σειρά της μετατρέπεται από το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) σε αγγειοτενσίνη ΙΙ. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ πέρα από την ισχυρή αγγειοσυσπαστική ιδιότητα και μιτογόνο δράση διεγείρει και την έκκριση της αλδοστερόνης από τα επινεφρίδια, της ορμόνης που ασκεί ρυθμιστικό έλεγχο στο ισοζύγιο του χλωριούχου νατρίου, του εξωκυττάριου όγκου και της αρτηριακής πίεσης. |
Το σύστημα ρενίνης - αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνηςΜε την αναστολή του ενζύμου της ρενίνης, αναστέλεται το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑ) στο σημείο ενεργοποίησης, εμποδίζοντας τη μετατροπή του αγγειοτενσιογόνου σε αγγειοτενσίνη Ι και μειώνοντας τα επίπεδα της αγγειτενσίνης Ι και αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Σε αντίθεση με τα άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα που αναστέλλουν το σύστημα ΣΡΑ (αναστολείς ΜΕΑ, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II) και προκαλούν αντισταθμιστική αύξηση στη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος, η θεραπεία με αναστολείς της ρενίνης μειώνει τη δραστηριότητα της ρενίνης στους υπερτασικούς ασθενείς περίπου κατά 50 με 80%.
Η δραστικότητα (ενζυμική δραστηριότητα) ρενίνης πλάσματος (PRA) είναι μέτρο της παραγωγής της αγγειοτασίνης Ι και εκφράζει τη δραστικότητα του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης, έχει αναγνωριστεί ως πιθανός παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα π.χ καρδιακή προσβολή και εγκεφαλικό επεισόδιο, σε υπερτασικούς ασθενείς και συσχετίζεται με καρδιακή ανεπάρκεια, υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, μειωμένη νεφρική λειτουργία και ανάπτυξη υπέρτασης σε παχύσαρκους ασθενείς.
Η κύρια θεραπευτική ένδειξη των αναστολέων ρενίνης είναι η θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης και η συνιστώμενη δόση της λόγω του μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής (40 ώρες) είναι 150 mg άπαξ ημερησίως ενώ η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 300 mg άπαξ ημερησίως στα άτομα των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς.
Φαρμακοκινητικές μελέτες έδειξαν ότι η αλισκιρένη μπορεί να συγχορηγηθεί με πολλά άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πράξη και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας. Σε συγκριτικές μελέτες με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα, όπως οι ΑΜΕΑ, οι ΑΥΑ, οι ανταγωνιστές ασβεστίου, οι β-αποκλειστές και τα διουρητικά έδειξαν ότι η αλισκιρένη εμφανίζει παρόμοια και σε αρκετές περιπτώσεις μεγαλύτερη αντιυπερτασική δράση. Ακόμη, ο συνδυασμός της με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα έδειξε την ύπαρξη επιπρόσθετου κλινικού οφέλους σε σύγκριση με μονοθεραπεία.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της αλισκιρένης είναι ελάχιστες και συγκρίσιμες με αυτές του εικονικού φαρμάκου (σαν κύρια παρενέργεια αναφέρεται η διάρροια). Μάλιστα, ο συνδυασμός της με ένα ΑΜΕΑ, τη ραμιπρίλη, ελάττωσε το ποσοστό του ξηρού βήχα που αποδίδονταν στην τελευταία. Επίσης, ελαττώθηκε το ποσοστό του οιδήματος που αποδίδονταν σε ένα ανταγωνιστή ασβεστίου, την αμλοδιπίνη, όταν αυτή συνδυάσθηκε με αλισκιρένη.
Μετά από περαιτέρω ανασκόπηση των δεδομένων της μελέτης Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE), μιας πολυεθνικής, τυχαιοποιημένης, διπλά-τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης διάρκειας 4 ετών, που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει τα πιθανά οφέλη της αλισκιρένης στη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών και νεφρικών συμβαμάτων σε περισσότερους από 8606 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 στους οποίους χορηγήθηκε η αλισκιρένη επιπρόσθετα στη συνήθη θεραπεία, στην οποία συμπεριλαμβανόταν ένας αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (α-ΜΕΑ) ή ένας αποκλειστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης (ΑΥΑ) και τελικά κατέληξε στην πρώιμη διακοπή της λόγω της υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με μη-θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, νεφρικές επιπλοκές, υπερκαλιαιμία και υπόταση σε αυτό τον πληθυσμό υψηλού κινδύνου, οδήγησε τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων να αναθεωρήσει την Περίληψη των Χαρακτηριστικών Προϊόντος για τα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη (Rasilez® και Rasilez HCT® ) με νέες οδηγίες συνταγογράφησης.
Εφεξής, αντενδείκνυται η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν αλισκιρένη με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (α-ΜΕΑ) ή αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης (ΑΥΑ) σε ασθενείς με:
- Σακχαρώδη διαβήτη (τύπου 1 ή τύπου 2)
- Νεφρική ανεπάρκεια (GFR< 60 ml/min/1.73 m2)
Για όλους τους άλλους ασθενείς, η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν αλισκιρένη με α-ΜΕΑ ή ΑΥΑ δε συνιστάται.
Περισσότερες πληροφορίες: