Διουρητικά

Ήδη από τις αρχές δεκαετίας του 1940, η αντιυπερτασική δράση των σήμερα απαρχαιωμένων υδραργυρικών διουρητικών ήταν γνωστή αλλά λόγω τοξικότητας αυτά τα φάρμακα έχουν αποσυρθεί. Τα θειαζιδικά διουρητικά τα οποία χρησιμοποιούνται ακόμα ευρέως, εισήχθησαν στην αντιυπερτασική θεραπεία από το 1960. Παρότι τα διουρητικά, αρχικά, δε χρησιμοποιούνταν στην αντιμετώπιση της υπερτασικής νόσου, σήμερα κατέχουν σημαντική θέση στον κατάλογο των αντιυπερτασικών. Πρακτικά, θεραπεία χωρίς διουρητικά δεν είναι εφαρμόσιμη και αποτελούν απαραίτητο φάρμακο στη συνδυασμένη θεραπεία με αντιυπερτασικά. Ως συνδυασμός με άλλες κατηγορίες αντιϋπερτασικών φαρμάκων, τα διουρητικά ασκούν μια συνεργική επίδραση στην αρτηριακή πίεση. Η πιο κοινή αιτία φαινομενικά ανθεκτικής στα φάρμακα υπέρτασης είναι η μη ένταξη ενός διουρητικού στο θεραπευτικό σχήμα ή η μη σωστή δοσολογία του.

Ακόμα από τότε, τα διουρητικά έχουν χρησιμοποιηθεί επιτυχώς ως πρώτης γραμμής αντιυπερτασικά φάρμακα. Παρόλα αυτά, εξακολουθεί να υπάρχει διχογνωμία για τον τρόπο δράσης τους καθότι δεν είναι πλήρως αποσαφηνισμένος.

Για την αντιυπερτασική θεραπεία υπάρχουν τρεις κατηγορίες διουρητικών:

• Τα διουρητικά του τύπου της θειαζίδης.
• Τα διουρητικά που δρουν στα νεφρικά σωληνάρια (αγκύλη).
• Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά.

Τα διουρητικά προτιμούνται σε σχέση με τις άλλες ουσίες, κυρίως για οικονομικούς λόγους, ιδιαίτερα μετά τη δημοσιοποίηση των αποτελεσμάτων της μελέτης ALLHAT. Όμως για πολλούς λόγους η επιλογή αυτή δεν είναι επιστημονικά απόλυτα ορθή, αφού στην συγκεκριμένη μελέτη ερευνήθηκε η δράση της χλωροθαλιδόνης και τα αποτελέσματα θεωρήθηκαν ότι ισχύουν και για τα υπόλοιπα διουρητικά. Η χλωροθαλιδόνη στην συγκεκριμένη μελέτη είχε ως αποτέλεσμα την μεγαλύτερη πτώση της αρτηριακής πίεσης σε σχέση με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (λισινοπρίλη) και τους ανταγωνιστές ασβεστίου (αμλοδιπίνη) που εν μέρει οφειλόταν στο γεγονός ότι στη μελέτη συμμετείχε υψηλό ποσοστό υπερτασικών της μαύρης φυλής, στους οποίους τα διουρητικά δρουν καλύτερα από ότι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου. Παρά όμως τη μεγαλύτερη συγκριτικά με άλλες ουσίες ελάττωση της της αρτηριακής πίεσης, δεν παρατηρήθηκε μεγαλύτερη επίτευξη των αρχικών θεραπευτικών στόχων μετά από τη χορήγηση της χλωροθαλιδόνης και επιπλέον παρατηρήθηκε, μεγαλύτερο ποσοστό υποκαλιαιμίας και νέων περιπτώσεων σακχαρώδη διαβήτη.

Οι θειαζίδες είναι η κύρια κατηγορία διουρητικών που χρησιμοποιούνται στην θεραπεία της υπέρτασης στην κλινική πράξη, λόγω της ήπιας ή ακόμα και απούσας διουρητικής τους δράσης όταν συνταγογραφούνται σε μικρή δοσολογία. Τα διουρητικά αγκύλης, όπως η φουροσεμίδη, επίσης είναι ενεργά ως αντιυπερτασικά αλλά σίγουρα όχι ιδιαίτερα κατάλληλα για τον σκοπό αυτό λόγω της ισχυρής διουρητικής τους δράσης η οποία δεν προσφέρει τίποτα στους υπερτασικούς ασθενείς.

Μηχανισμός δράσης:

Όλα τα διουρητικά έχουν νατριοδιουρητική δράση, με αποτέλεσμα την αυξημένη αποβολή νατρίου και κατά συνέπεια, την ελάττωση των επιπέδων νατρίου στο σώμα. Τη μεγαλύτερη διουρητική δράση έχουν οι ουσίες που δρουν στα νεφρικά σωληνάρια (διουρητικά της αγκύλης) και η χορήγηση τους θα πρέπει να γίνεται μόνο όταν σε περιπτώσεις έκπτωσης νεφρικής λειτουργίας τα διουρητικά του τύπου της θειαζίδης δεν έχουν πλέον δράση.

Με την έναρξη θεραπείας με διουρητικά, η μείωση του όγκου του πλάσματος προκαλεί την αρχική πτώση της αρτηριακής πίεσης. Με συνεχιζόμενη αγωγή, ο όγκος του αίματος αποκαθίσταται μερικά και οι αγγειοδιασταλτικοί μηχανισμοί (π.χ. διάνοιξη των ευαίσθητων στο ATΡ διαύλων καλίου) διατηρούν την αντιϋπερτασική δράση.

Τα θειαζιδικά διουρητικά και το παράγωγο της ινδολίνης ινδαπαμίδη, αποκλείουν το συμμεταφορέα Na⁺-Cl^- στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο, όπου επαναρροφάται ένα μικρό τμήμα του διηθούμενου νατρίου.

Τα διουρητικά της αγκύλης αποκλείουν τη μεταφορά Na⁺-K⁺-2Cl^- στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, όπου επαναρροφάται ένα μεγάλο τμήμα του διηθούμενου νατρίου.

Η σπιρονολακτόνη και η επλερενόνη προλαμβάνουν την ενεργοποίηση του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών από την αλδοστερόνη, εμποδίζοντας έτσι την ενεργοποίηση προς χαμηλότερα επίπεδα του επιθηλιακού καναλιού νατρίου (epithelial sodium channel - ENaC), ενώ η τριαμτερένη και η αμιλορίδη αποκλείουν άμεσα τον ENaC επειδή λιγότερο νάτριο παρέχεται στη Na⁺-K⁺-ATP-άση στην αγγειακή πλευρά των συλλεγόμενων πορωδών κυττάρων, το κάλιο που αποβάλλεται στα ούρα είναι λιγότερο.

Θειαζιδικά διουρητικά:

Τα διουρητικά της θειαζίδης (thiazide diuretics) κατέχουν πρωτεύοντα ρόλο στην αντιυπερτασική αγωγή. Σε ποσοστό περίπου 80% απορροφούνται γρήγορα και ασφαλώς μετά από χορήγηση από το στόμα. Αποβάλλονται από τους νεφρούς χωρίς να υποστούν οποιαδήποτε μεταβολή. Ωστόσο, σημαντικές διαφορές υπάρχουν στη διάρκεια δράσης. Σε κυτταρικό επίπεδο, τα θειαζιδικά διουρητικά είναι αναστολείς της επαναρρόφησης των ιόντων νατρίου στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο επάγοντας ελάττωση του όγκου ως κύριο υποκείμενο αντιυπερτασικό μηχανισμό. Φαίνεται ωστόσο απίθανο ότι η μείωση του εξωκυττάριου όγκου [ελάττωση προφορτίου και της καρδιακής παροχής (κατά λεπτό όγκος αίματος - ΚΛΟΑ)] μπορεί να εξηγήσει πλήρως την σε βάθος χρόνου αντιυπερτασική δράση τους. Με τη χρόνια θεραπεία, ο όγκος του πλάσματος επιστρέφει σε επίπεδα σχεδόν παρόμοια με αυτά πριν από την έναρξη της θεραπείας στους περισσοτέρους (αλλά όχι όλους) τους ασθενείς ενώ σε άλλους παραμένει μειωμένος σε διαφορετικό βαθμό.

Για τον λόγο αυτά φαίνεται ότι και άλλοι μηχανισμοί πέρα από την μείωση του όγκου του πλάσματος συμβάλλουν στην αντιυπερτασική τους δράση. Η μείωση στην περιφερική, αγγειακή αντίσταση από τα θειαζιδικά διουρητικά είναι πιθανώς ένας άλλος μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών και ιδιαίτερα κατά την μακροχρόνια θεραπεία. Η δράση τους αυτή, οφείλεται πιθανότατα στην ελάττωση της ευαισθησίας των υποδοχέων σε αδρενεργικούς διεγέρτες (π.χ. νοραδρεναλίνη, αγγειοτενσίνη II). Τέλος, τα θειαζιδικά διουρητικά δρουν ενάντια στην επαναρρόφηση νατρίου και ύδατος, η οποία αποτελεί ανεπιθύμητη ενέργεια άλλων συγχορηγούμενων αντιυπερτασικών. Για το λόγο αυτό τα διουρητικά είναι απαραίτητα στη συνδυασμένη αντιυπερτασική θεραπεία.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των θειαζιδικών διουρητικών έχει επιβεβαιωθεί από πολλές μελέτες μικρής και μεγάλης κλίμακας αν και μέχρι σήμερα δεν έχει αποσαφηνιστεί εάν η διουρητική, νατριοδιουρητική και η αντιυπερτασική διάρκεια δράσης τους είναι ίδια.

Σε τιμές της κρεατινιίνης >2 mg/dl, τα διουρητικά της θειαζίδης καθώς και άλλα με παρόμοια μηχανισμό δράσης δεν επιφέρουν την επιθυμητή καταστολή της αυξημένης επαναρρόφησης νατρίου, η οποία προκαλείται από την υπάρχουσα έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας καθώς και από τη συγχορήγηση άλλων φαρμάκων. Στις περιπτώσεις αυτές υπάρχει ένδειξη χορήγησης διουρητικών της αγκύλης. Τέλος, τα θειαζιδικά διουρητικά μπορούν να χορηγηθούν και σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση, χωρίς, όμως, νεφρική ανεπάρκεια.

Τα θειαζιδικά διουρητικά είναι επίσης αποτελεσματικά και προστατευτικά ενάντια στις επιπλοκές της υπέρτασης στους ηλικιωμένους και συνεχίζουν να χαίρουν εκτίμησης ως πρώτης γραμμής θεραπευτικά σε ηλικιωμένους υπερτασικούς γιατί επιπλέον είναι συνήθως καλά ανεκτά και φθηνά.

Η αντιυπερτασική δράση των διουρητικών είναι σχετικά ήπια και εξαρτάται από τα αρχικά επίπεδα της αρτηριακής πίεσης. Κατά μέσο όρο, μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 10% περίπου μπορεί να επιτευχθεί. Σε ασθενείς με φυσιολογική αρτηριακή πίεση, η πίεση συνήθως δεν μειώνεται. Έχει αναγνωριστεί άτι τα θειαζιδικά διουρητικά είναι αποτελεσματικά σε ασθενείς με μεμονωμένη συστολική υπέρταση (ISH), όπως καταδεικνύεται σε μικρές δόσεις χλωρθαλιδόνης στην μελέτη SHEP. Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορούν να συνδυαστούν με πολλούς τύπους αντιυπερτασικών φαρμάκων, κυρίως με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου όσο και τους αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης των οποίων και ενισχύουν την αντιυπερτασική δράση τους.

Η υδροχλωροθειαζίδη, η χλωροθειαζίδη και χλωρθαλιδάνη είναι τα κλασσικά θειαζιδικά διουρητικά. Όταν χρησιμοποιούνται σε κατάλληλες δόσεις, αυτές οι ουσίες είναι εξίσου αποτελεσματικές και συγκρίσιμες. Για την ινδαπαμίδη, η μέτρια αγγειοδιασταλτική δράση φάνηκε άτι επιπροσθέτεται της διουρητικής δράσης. Τα διάφορα νέα θειαζιδικά διουρητικά δεν προσφέρουν σχετικά πλεονεκτήματα και κατά συνέπεια η υδροχλωροθειαζίδη (που θα πρέπει να χορηγείται σε δόσεις >25 mg) και η χλωρθαλιδόνη παραμένουν φάρμακα εκλογής.

Η χλωροθαλιδόνη, το διουρητικό θειαζιδικού τύπου που χρησιμοποιήθηκε στην ALLHAT και σε πολλές άλλες μελέτες, είναι πολύ πιο ισχυρή και με πολύ μεγαλύτερη διάρκεια δράσης από τη υδροχλωροθειαζίδη, που εδώ και δεκαετίες έχει αντικαταστήσει τη χλωροθαλιδόνη, ως το κύριο θειαζιδικό διουρητικό στην κλινική πράξη. Η υδροχλωροθειαζίδη σε χαμηλή δόση (12.5 mg/ημέρα), συχνά σε μια σταθερή δόση με έναν αναστολέα μετατρεπτικού ενζύμου ή έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης, συνιστάται για την ανεπίπλεκτη υπέρταση, ενώ η χλωροθαλιδόνη (τυπικά 25 mg/ημέρα, που έχει μια ισοδύναμη ισχύ με περίπου 40 mg υδροχλωροθειαζίδης) συνιστάται για την ανθεκτική υπέρταση.

Η καμπύλη δόσεως-δράσης των διουρητικών είναι εξ ορισμού επίπεδη. Έτσι, η αύξηση της χορηγούμενης δόσης του διουρητικού υδροχλωροθειαζίδη κατά 50 mg ή ισοδύναμων δόσεων άλλων διουρητικών δεν επιφέρει σημαντική, επιπλέον, μείωση της αρτηριακής πίεσης. Επειδή όμως οι παρενέργειες των διουρητικών είναι σαφέστατα δοσοεξαρτώμενες (ιδιαίτερα μεταβολικές και ηλεκτρολυτικές διαταραχές), σήμερα χορηγούνται αρκετά χαμηλότερες δόσεις διουρητικών συγκριτικά με παλαιότερα.

Οι μεταβολικές παρενέργειες των θειαζιδικών διουρητικών είναι γνωστές όπως η απώλεια ιόντων καλίου και η υποκαλιαιμία (παρατηρείται σε ποσοστό 5-10% μετά τη χορήγηση και αποτελεί ένδειξη για συνδυασμένη θεραπεία με καλιοσυντηρητικά διουρητικά), η διαταραχή στην ανοχή γλυκόζης και η μειωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη, η δυσλιπιδαιμία, η υπερουριχαιμία και η σεξουαλική δυσλειτουργία (στυτική δυσλειτουργία) που έχουν ιδιαίτερη σημασία σε ασθενείς νεαρής και μέσης ηλικίας, ενώ αντίθετα είναι μικρότερης σημασίας σε ηλικιωμένα άτομα. Πιο συχνά, έχει φανεί ότι τα θειαζιδικά διουρητικά μπορούν να θεωρούνται ως διαβητογάνα όταν χρησιμοποιούνται για μεγάλο διάστημα και ιδιαίτερα όταν συνδυάζονται με τους β-αποκλειστές. Αυτός ο συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται σε διαβητικούς και σε όλους τους ασθενείς με σημαντικό κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη, και επιπλέον, ανακύπτει το ερώτημα εάν οι νέοι υπερτασικοί θα πρέπει να εκτίθενται σε μεταβολικό κίνδυνο από τα θειαζιδικά διουρητικά και/ή τους β-αποκλειστές για τις πολλές επερχόμενες δεκαετίες θεραπείας.

Διουρητικά της αγκύλης:

Σημεία δράσης των διαφόρων διουρητικώνΤα διουρητικά της αγκύλης (loop diuretics) χορηγούνται σε υπερτασικούς με έκπτωση νεφρικής λειτουργίας (κρεατινίνη >2mg/dl). Όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης πέσει κάτω από 50 mL/min/1.73 m², η κλασική δοσολογία της υδροχλωροθειαζίδης γίνεται αναποτελεσματική, αν και η μετολαζόνη ή πολύ υψηλότερες δόσεις θειαζιδικών μπορεί να είναι αποτελεσματικές. Τα διουρητικά της αγκύλης είναι τα διουρητικά επιλογής για την αντιμετώπιση της υπέρτασης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο ή καρδιακή ανεπάρκεια. Επειδή η διάρκεια δράσης της φουροσεμίδης είναι μικρότερη από 6 ώρες, η τορσεμίδη είναι μια καλύτερη επιλογή λόγω του μεγαλύτερου χρόνου ημίσειας ζωής της. Η προσθήκη χαμηλής δόσης μετολαζόνης σε ένα διουρητικό της αγκύλης μπορεί κάποιες φορές να αποκαταστήσει την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση λόγω σοβαρής έκπτυξης όγκου στα πλαίσια προχωρημένης χρόνιας νεφρικής νόσου. Ηλεκτρολυτικές διαταραχές, όπως υποκαλιαιμία και υπονατριαιμία, εμφανίζονται συχνά μετά από χορήγηση μεγάλης ποσότητας διουρητικών της αγκύλης επί εδάφους υγιούς νεφρού.

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά:

Τα κλασικά καλιοσυντηρητικά διουρητικά (potassium-sparing diuretics) όπως η αμιλορίδη και η τριαμτερένη, είναι ασθενή νατριουρητικά. Η μονοθεραπεία με καλιοσυντηρητικά διουρητικά δεν έχει επικρατήσει, μολονότι η σπιρονολακτόνη (Aldactone^®) και λιγότερο η αμιλορίδη - τριαμτερένη έχουν αποδεδειγμένα ικανοποιητική αντιυπερτασική δράση. Αντίθετα, ιδιαίτερα αποτελεσματικός είναι ο συνδυασμός τους με θειαζιδικά διουρητικά για τη θεραπεία και πρόληψη της νεφρικής απώλειας καλίου.

Ο μη εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα της αλδοστερόνης, σπιρονολακτόνη είναι ένα ήπιο καλιοσυντηρητικό διουρητικό το οποίο μπορεί να προστεθεί στα θειαζιδικά διουρητικά. Η σπιρονολακτόνη μειώνει κατά κάποιο τρόπο την ακαμψία των μεγάλων απαγωγών αγγείων. Για το λόγο αυτό, μπορεί να είναι ιδιαίτερου ενδιαφέροντος η χρήση του στη θεραπεία της μεμονωμένης συστολικής υπέρτασης, η οποία εγκαθίσταται συχνά σε ηλικιωμένους υπερτασικούς. Το γενικό ενδιαφέρον για τον παθοφυσιολογικο ρόλο της αλδοστερόνης έχει προκληθεί από την πρόσφατη ανακάλυψη των ωφελίμων δράσεων της σπιρονολακτόνης στην συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (μελέτη RAYLES) όπου σύμφωνα με τη μελέτη, η σπιρονολακτόνη επιφέρει σημαντική μείωση της θνησιμότητας και νοσηρότητας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Η αλδοστερόνη όχι μόνο επάγει γνωστές νεφρικές δράσεις (κατακράτηση υγρών και νατρίου, απώλεια ιόντων καλίου) αλλά ενισχύει και την αγγειακή και καρδιακή ίνωση και σύνθεση κολλαγόνου. Η καταστολή της τελευταίας δράσης φαίνεται ότι είναι ένα σημαντικό συστατικό των διαφόρων ωφελίμων επιδράσεων της σπιρονολακτόνης, τόσο στην θεραπεία της υπέρταση όσο και της καρδιακής ανεπάρκειας.

Η χρήση των ανταγωνιστών της αλδοστερόνης μπορεί να βελτιωθεί και να ενισχυθεί από την εισαγωγή νεότερων ουσιών με ηπιότερη ενδοκρινική δράση και κατά συνέπεια λιγότερες (ή καθόλου) παρενέργειες όπως η γυναικομαστία που αποτελεί την κυριότερη παρενέργεια της σπιρονολακτόνης. Η επλερενόνη (Inspra^®) ένας νέος εκλεκτικός ανταγωνιστής, είναι ένα παράδειγμα νεότερου φαρμάκου. Η επλερενόνη (100 mg/ημέρα) έχει αντικαταστήσει τη σπιρονολακτόνη ως το φάρμακο εκλογής για τον πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό. Η χαμηλή δόση επλερενόνης (6,25 με 25 mg/ημέρα) ή της σπιρονολακτόνης (6,25 με 12,5 mg/ημέρα) μπορεί να είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς υπέρτασης, ιδίως της υπέρτασης με χαμηλή ρενίνη στους Αφροαμερικανούς. Η θετική δράση του στην συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια φάνηκε στην πρόσφατη μελέτη EPHESUS.

Σχετικά, τέλος, με τη σπιρονολακτόνη και την επλερονόνη υπάρχουν νεότερες ενδείξεις για χορήγησή τους σε εμφράγματα με κοιλιακή δυσλειτουργία και όπως φαίνεται, τουλάχιστον σε πειραματικό επίπεδο στα ζώα αναστέλλουν ή και προλαμβάνουν την εναπόθεση κολλαγόνου στα αγγεία και στην καρδιά. Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά δεν πρέπει να χορηγούνται σε νεφρική ανεπάρκεια και υπερκαλιαιμία.

Πηγή:

• Donald Hricik Michael Smith Jackson Wright - Secrets Υπέρτασης. Κλινικά προβλήματα και η αντιμετώπισή τους...
• Middeke Martin - FACTS Αρτηριακή Υπέρταση
• Giuseppe Mancia, Guido Grassi, Sverre E. Kjeldsen - Ευρωπαϊκή Εταιρία Υπέρτασης - Εγχειρίδιο Υπέρτασης