β-αποκλειστές

Οι β-αποκλειστές ή αναστολείς των β-αδρενεργικών υποδοχέων (β-blockers, beta-adrenergic blocking agents, beta antagonists, beta-adrenergic antagonists, beta-adrenoreceptor antagonists, or beta adrenergic receptor antagonists) πρωτοχρησιμοποιήθηκαν σαν αντιαρρυθμικά και αντιστηθαγχικά φάρμακα έως το 1960 οπότε και οι Prichard και Gillam έδειξαν πειστικά την αντιυπερτασική δράση των β-αποκλειστών σε ασθενείς και έκτοτε αυτά τα φάρμακα έχουν χρησιμοποιηθεί σε μεγάλη κλίμακα για τη διαχείριση της ιδιοπαθούς υπέρτασης.

Μηχανισμός δράσης:

Χημική δομή των κυριότερων β-αποκλειστώνΠαρά την καλά τεκμηριωμένη και διαδεδομένη εφαρμογή τους ως αντιυπερτασικά θεραπευτικά, η φαρμακολογική εξήγηση της αντιυπερτασικής τους δράσης παραμένει μη ικανοποιητική. Οι παρακάτω υποθέσεις έχουν διατυπωθεί ως εξηγήσεις της αντιυπερτασικής δράσης:

• Οι β-αποκλειστές αναστέλλουν ανταγωνιστικά τη δράση των κατεχολαμινών στους καρδιακούς β-αδρενεργικούς υποδοχείς με επακόλουθη ελάττωση του καρδιακού ρυθμού και της καρδιακής παροχής. Η ελάττωση της καρδιακής παροχής εμφανίζεται κατά την οξεία και μακράς δράσης β-αναστολή και σχετίζεται με ελάττωση της αρτηριακής πίεσης.
• Οι β-αποκλειστές καταστέλλουν την απελευθέρωση ρενίνης από την παρασπειραματική συσκευή. Η καταστολή του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης μάλλον είναι υπεύθυνη για την αποτελεσματικότητα τους στους υπερτασικούς ασθενείς με αυξημένη δραστηριότητα ρενίνης πλάσματος. Οι β-αποκλειστές ελαττώνουν την αρτηριακή πίεση σε ασθενείς με φυσιολογική ή μειωμένη δραστικότητα της ρενίνης πλάσματος. Αυτή η παρατήρηση έχει οδηγήσει στην υπόθεση ότι επιπρόσθετοι μηχανισμοί, όπως η επαναρρύθμιση (resetting) των αρτηριακών τασεοϋποδοχέων ή η ελάττωση της δράσης του κεντρικού συμπαθητικού συστήματος, πιθανόν να εξηγούν την αντιυπερτασική τους δράση.

Με την έναρξη θεραπείας με β-αποκλειστές, η αρτηριακή πίεση επηρεάζεται αρχικά λίγο επειδή η πτώση στην καρδιακή παροχή αντισταθμίζεται από μια αντιρροπιστική αύξηση στις περιφερικές αντιστάσεις. Με τον καιρό, η αρτηριακή πίεση σταδιακά μειώνεται όσο αυξάνει η αγγειοχάλαση στο περιφερικό αγγειακό δίκτυο. Συνεπώς, η αντιϋπερτασική επίδραση του β-αποκλεισμού αφορά στη μείωση της καρδιακής παροχής (β1 υποδοχείς), στη μείωση απελευθέρωσης ρενίνης (β1 υποδοχείς) και στη μείωση απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης (προσυναπτικοί β2 υποδοχείς).

Η μη- εκλεκτική β-αναστολή μπορεί να προκαλέσει βραδυκαρδία, ελαττωμένη καρδιακή παροχή και βρογχόσπασμο. Αυξανόμενες δόσεις ακόμα και β1-εκλεκτικών φαρμάκων οδηγούν σε λιγότερη καρδιοεκλεκτικότητα. Υψηλές δόσεις εκλεκτικών β-αποκλειστών μπορεί να προκαλέσουν μερικές από τις παρενέργειες οι οποίες παρατηρούνται κατά την αναστολή των β2-υποδοχέων (πχ. βρογχόσπασμος).

Οι λιπόφιλοι β-αποκλειστές διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Αυτό το χαρακτηριστικό επιτρέπει στο φάρμακο να αποκαθιστά τον τόνο του πνευμονογαστρικού νεύρου. Η απώλεια του τόνου του πνευμονογαστρικού νεύρου αυξάνει τον κίνδυνο αιφνίδιου θανάτου. Θεωρητικά, η καρδιοπροστατευτική αποτελεσματικότητα μπορεί να σχετίζεται με μέτρια έως υψηλή λιποφιλία. Οι κλινικές διαφορές μεταξύ των λιπόφιλων και των υδρόφιλων β-αποκλειστών δεν έχουν αποδειχθεί σε κάποια συγκριτική, προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη. Η ικανότητα διέλευσης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού μπορεί να αυξήσει τις γνωστές παρενέργειες των φαρμάκων αυτών στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Σε συγκριτικές μελέτες δοκιμασίες οι β-αποκλειστές σε σχέση με εικονικό φάρμακο, η συστολική αρτηριακή πίεση ελαττώθηκε κατά μέσο όρο κατά 10,3 mmHg και η διαστολική αρτηριακή πίεση κατά 5,7 mmHg. Περίπου το 60% των αντιμετωπισθέντων ασθενών με ιδιοπαθή υπέρταση, επιτυγχάνουν την επιθυμητή αρτηριακή πίεση με β-αποκλειστές σαν μονοθεραπεία, ποσοστό το οποίο είναι παρόμοιο με εκείνο το οποίο παρατηρείται και στις άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων. Οι β-αποκλειστές φαίνεται να είναι αποτελεσματικότεροι στους νεώτερους ασθενείς, στους λευκούς και στους ασθενείς με υψηλή δραστικότητα ρενίνης πλάσματος σε σύγκριση με ηλικιωμένους, μαύρους και με χαμηλότερη δραστικότητα ρενίνης πλάσματος.

Ενδείξεις β-αποκλειστών:

• Υπέρταση. Οι β-αποκλειστές είναι ήπια αντιυπερτασικά και συνήθως απαιτούν συνδυασμό με άλλα φάρμακα (π.χ. διουρητικά). Ο συνδυασμός αυτός χορηγείται μόνον όταν η υπέρταση δεν μπορεί να ελεγχθεί επαρκώς με μονοθεραπεία.
• Στηθάγχη.
• Πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας.
• Καρδιακή αρρυθμία. Οι β-αποκλειστές είναι αντιαρρυθμικά φάρμακα. Προκαλούν βραδυκαρδία και μειώνουν τον αυτοματισμό των έκτοπων εστιών. Η σοταλόλη ειδικά, έχει επιπλέον δράση αντιαρρυθμικού της τάξης ΙΙΙ. Οι β-αποκλειστές χορηγούνται για τον έλεγχο της φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας και συνήθως σε συνδυασμό με δακτυλίτιδα, της ταχυκαρδίας από κολπική μαρμαρυγή, ιδίως σε υπερθυρεοειδισμό. Χορηγούνται επίσης σε αρρυθμίες που έχουν σχέση με διέγερση του συμπαθητικού ή στεφανιαία νόσο. Είναι επίσης χρήσιμοι σε μερικές περιπτώσεις με σύνδρομο μακρού QT (ιδίως στην οικογενή παραλλαγή του συνδρόμου).
• Κολπική μαρμαρυγή.
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.
• Έμφραγμα του μυοκαρδίου.
• Γλαύκωμα.
• Πρόληψη ημικρανίας. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται συνήθως είναι η προπρανολόλη και η μετοπρολόλη.
• Συμπτωματική θεραπεία (ταχυκαρδίας, τρόμου) σε άγχος και υπερθυρεοειδισμό.
• Ιδιοπαθή τρόμο.
• Φαιοχρωμοκύττωμα, σε συνδυασμό με α-αναστολείς.

Οι β-αποκλειστές έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί στην θεραπεία των ακόλουθων:

• Αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
• Οξεία ανεύρυσμα αορτής ανατομής
• Σύνδρομο Marfan (η θεραπεία με προπρανολόλη επιβραδύνει την εξέλιξη της αορτικής διαστολής και τις επιπλοκές της).
• Πρόληψη αιμορραγίας από κιρσούς οισοφάγου οφειλόμενους σε πυλαία υπέρταση.
• Μείωση της υπεριδρωσίας.
• Κοινωνική αγχώδη διαταραχή και άλλες αγχώδεις διαταραχές.

Καρδιοαγγειακές δράσεις των β-αποκλειστών

Ο θεραπευτικός ρόλος των β-αποκλειστών πηγάζει από την ικανότητά τους να μειώνουν την κατανάλωση οξυγόνου από το μυοκάρδιο, κυρίως κατά την διάρκεια της άσκησης με την μείωση του καρδιακού ρυθμού, της καρδιακής συσταλτικότητας και της συστολικής τάσης του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας γεγονός που τα κατατάσσει ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τους υπερτασικούς ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Εκτός περιπτώσεων που αντενδείκνυται, πρέπει να συνταγογραφούνται σε όλους τους ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου και σε αυτούς με αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια.

• Καρδιακή συχνότητα: η καρδιακή συχνότητα μειώνεται μετά την χορήγηση β-αποκλειστών (αρνητική χρονότροπος δράση). Η μείωση αυτή είναι μικρότερη με την χορήγηση β-αποκλειστών με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση (ISA).
• Κολποκοιλιακός κόμβος: ασκούν κατασταλτική δράση (αρνητική δρομότροπος δράση), χρήσιμη στην θεραπεία των υπερκοιλιακών ταχυκαρδιών και στον έλεγχο της κοιλιακής ανταπόκρισης σε περιπτώσεις κολπικής μαρμαρυγής.
• Μυοκαρδιακή δράση: προκαλούν γενικά καταστολή της συσταλτικής λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας (αρνητική ινότροπος δράση). Σε υγιή άτομα οι β-αποκλειστές μειώνουν το κλάσμα εξώθησης και αυξάνουν την τελοδιαστολική πίεση της αριστεράς κοιλίας τόσο στην ηρεμία όσο και στην άσκηση, ενώ σε ασθενείς, το κλάσμα εξώθησης ηρεμίας παραμένει μειωμένο ή ανεπηρέαστο και μπορεί να αυξηθεί σε αυτούς που παρουσιάζουν ισχαιμία κατά την άσκηση. Οι β-αποκλειστές με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση (ISA) καταστέλλουν λιγότερο την συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας. Η καρδιοεκλεκτικότητα δεν επηρεάζει την αρνητική ινότροπο δράση.
• Περιφερικές αντιστάσεις: στην αρχή της χορήγησης β-αποκλειστών που δεν διαθέτουν ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση (ISA), οι αγγειακές περιφερικές αντιστάσεις αυξάνονται με αποτέλεσμα την μείωση κατά 20% του κατά λεπτού όγκου αίματος (ΚΛΟΑ). Στη μακροχρόνια θεραπεία, η αντίσταση μειώνεται, που στην περίπτωση των β-αποκλειστών με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση (ISA) σημαίνει, ότι επιτυγχάνεται αληθινή αγγειοδιαστολή.
• Στεφανιαία αγγεία: ο αποκλεισμός των β-υποδοχέων προκαλεί μείωση της στεφανιαίας ροής και αύξηση των αντιστάσεων κατά την ηρεμία και κατά την άσκηση. Όλα αυτά είναι μικρής κλινικής σημασίας εκτός αν πρόκειται για αγγειοσυσπαστική στηθάγχη (Prinzmetal), οπότε η χρήση των β-αποκλειστών αποφεύγεται. Σε πειράματα σε ζώα και ανθρώπους αποδείχθηκε μια ανακατανομή της ροής προς τις ισχαιμικές και υπενδοκάρδιες ζώνες (αντιισχαιμική δράση).

Οι ουσίες πρώτης γενεάς (π.χ. προπρανολόλη) αποκλείουν μη εκλεκτικά τόσο τους β1 όσο και τους β2 υποδοχείς. Οι παράγοντες δεύτερης γενεάς (π.χ. μετοπρολόλη, ατενολόλη, ασεμπουτόλη, βισοπρολόλη) είναι σχετικά καρδιοεκλεκτικοί. Σε χαμηλές δόσεις, ασκούν μεγαλύτερη ανασταλτική δράση στους β1 σε σχέση με τους β2 υποδοχείς, αλλά η εκλεκτικότητα χάνεται σε υψηλές δόσεις. Οι συνδυασμένοι α και β-αποκλειστές (λαβηταλόλη, καρβεδιλόλη) προκαλούν αγγειοδιαστολή αποκλείοντας τους α1-αδρενεργικούς υποδοχείς στους λείους μύες των αγγείων.

Η λαβηταλόλη έχει ιδιότητες εκλεκτικής ανταγωνιστικής α1-αδρενεργικής αναστολής καθώς επίσης ιδιότητες και μη εκλεκτικής β-αναστολής. Η υπόταση και ιδιαίτερα η ορθοστατική, είναι ποιο συχνή με αυτόν τον συνδυαστικό παράγοντα που είναι ιδιαίτερα χρήσιμη σε επείγοντα περιστατικά υπέρτασης διότι μπορεί να χορηγηθεί σε πολλαπλές ενδοφλέβιες διαιρεμένες δόσεις μέσα σε σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα και επιπλέον μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια στη νεφρική ανεπάρκεια.

Η καρβεδιλόλη είναι αναστολέας των α1-αδρενεργικών υποδοχέων προκαλώντας προτριχοειδική αγγειοσυστολή και μη εκλεκτικός β-αποκλειστής χωρίς ενδογενή συμπαθητικομιμητική δραστηριότητα. Ο λόγος της α- προς την β-αναστολή είναι περίπου 1:10 την ίδια στιγμή που της λαβηταλόλης είναι μόνο 1:4. Είναι ένα αποτελεσματικό αντιυπερτασικό αλλά το κύριο ενδιαφέρον για αυτό το φάρμακο σχετίζεται με τη θεραπεία της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Η ωφέλιμη δράση σε αυτήν την κατάσταση, η οποία πιθανώς βασίζεται σε αντιαρρυθμική δράση, έχει δειχθεί σε πολλές διπλές τυφλές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο.

Η νεμπιβολόλη είναι ένας υψηλής εκλεκτικότητας β1-αποκλειστής με πολύ πιο ήπια αγγειοδιασταλτική δράση, η οποία πιθανόν εκλύεται από το οξείδιο του αζώτου (NO) και πιθανόν από μετριασμό των 3 αδρενεργικών υποδοχέων.

Παρενέργειες β-αποκλειστών:

• Βραδυκαρδία, κολποκοιλιακός αποκλεισμός.
• Βρογχόσπασμος λόγω αποκλεισμού των β2-υποδοχέων.
• Αύξηση του σωματικού βάρους.
• Ελάττωση της HDL - χοληστερόλης, αύξηση των τριγλυκεριδίων. Οι μη εκλεκτικοί β-αποκλειστές χωρίς ενδογενή συμπαθητικομιμητική δραστηριότητα ελαττώνουν την HDL κατά 10-20% και αυξάνουν τα τριγλυκερίδια κατά 20-50%, ενώ οι καρδιοεκλεκτικοί β-αποκλειστές χωρίς ενδογενή συμπαθητικομιμητική δραστηριότητα ελαττώνουν την HDL κατά 7-10% και αυξάνουν τα τριγλυκερίδια κατά 10-20%. Οι καρδιοεκλεκτικοί β-αποκλειστές με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δραστηριότητα έχουν τη μικρότερη επίδρα­ση στο λιπιδαιμικό προφίλ.
• Ελάττωση της σωματικής αντοχής.
• Σεξουαλικές διαταραχές. Η στυτική δυσλειτουργία αποτελεί μια από τις παρενέργειες των β-αναστολέων στους υπερτασικούς άνδρες. Οι β-αναστολείς μπορεί να επιτείνουν τις σεξουαλικές δυσλειτουργίες και κατά συνέπεια να επηρεάσουν την ποιότητα ζωής και τη συμμόρφωση προς την αγωγή. Επειδή το συγκεκριμένο αποτέλεσμα των β-αναστολέων συχνά αποκρύπτεται από τους ασθενείς, ο ιατρός θα πρέπει να ερωτά επίμονα για την ύπαρξη ή όχι σεξουαλικής δυσλειτουργίας.
• Εφιάλτες κυρίως από λιποφιλικούς β-αποκλειστές οι οποίοι εισδύουν στον εγκέφαλο.
• Διαταραχές αιμάτωσης (κρύα χέρια και πόδια ως αποτέλεσμα της αγγειοσύσπασης, η οποία επάγεται κυρίως από β2-αδρενεργικούς υποδοχείς).
• Μειωμένη αντίληψη της υπογλυκαιμίας. Με την καταστολή του συμπαθητικού συστήματος που προκαλείται από τους β-αναστολείς, οι διαβητικοί ασθενείς αντιλαμβάνονται, ενίοτε, τα πρώιμα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας (η υπογλυκαιμία προκαλείται συνήθως μέσω της ελάττωσης της γλυκογονόλυσης στο ήπαρ που φυσιολογικά, επάγεται μέσω της δράσης του συμπαθητικού).
• Τα διαρκώς αυξανόμενα δεδομένα για τη δυνητική διαβητογόνο δράση τους υποδηλώνουν ότι οι τυπικοί β-αποκλειστές μπορεί να μην είναι η καλύτερη επιλογή στη μη επιπλεγμένη υπέρταση σε νεότερους ασθενείς ή σε αυτούς με μεταβολικό σύνδρομο. Επιπλέον, πρόσφατες μετα-αναλύσεις υπέδειξαν ότι η ατενολόλη, ένα από τα πιο δημοφιλή φάρμακα αυτής της κατηγορίας, είναι λιγότερο αποτελεσματική σε σχέση με άλλες κατηγορίες αντιϋπερτασικών παραγόντων (και συχνά όχι καλύτερη από το placebo) στην προστασία από καρδιαγγειακά επεισόδια και ότι οι β-αποκλειστές ως κατηγορία δεν αποδεικνύεται τόσο επωφελείς όσο φάρμακα άλλων κατηγοριών στην προστασία από εγκεφαλικό επεισόδιο.
• Σε ηλικιωμένους ασθενείς με μεμονωμένη συστολική υπέρταση, οι β-αποκλειστές είναι γενικά λιγότερο αποτελεσματικοί από άλλες κατηγορίες φαρμάκων στη μείωση της κεντρικής πίεσης της αορτής και της πίεσης παλμού (διαφορική πίεση) και σε αντίθεση με τους συνδυασμένους α- και β-αποκλειστές που είναι ισχυροί αντιϋπερτασικοί παράγοντες και φαίνεται να έχουν ένα μεταβολικό προφίλ πιο ευνοϊκό από αυτό των τυπικών β-αποκλειστών.
• Οι μη εκλεκτικοί β-αποκλειστές μπορεί να αυξήσουν το κάλιο του ορού με ανα­στολή της μεταφοράς του νατρίου-καλίου που σηματοδοτείται από τους β₂-υποδοχείς στους σκελετικούς μύες. Αυτή η επίδραση δεν έχει κλινική σπουδαιότητα εκτός από τους ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν άλλες διαταραχές στην ομοιόσταση του καλίου.

Αντενδείξεις β-αποκλειστών:

• Βραδυκαρδία
• Κολποκοιλιακός αποκλεισμός δευτέρου ή τρίτου βαθμού.
• Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου.
• Βρογχικό άσθμα, χρόνια αποφρακτική πνευμονική νόσο.
• Υπογλυκαιμία σε έδαφος σακχαρώδους διαβήτη.
• Σύνδρομο Raynaud.
• Λειτουργικές διαταραχές αιμάτωσης. Σε ασθενείς με περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσο, είναι πιθανό να επιδεινωθούν τα συμπτώματα που προκαλούνται από την μη αντιρροπούμενη σύσπαση λόγω των α-υποδοχέων. Αυτή η παρενέργεια είναι λιγότερο σοβαρή με την χρήση εκλεκτικών β-αποκλειστών και εκείνων με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δραστηριότητα.
• Οι β-αποκλειστές είναι φάρμακα κατηγορίας Γ για την εγκυμοσύνη.

Η αποτελεσματικότητα των β-αποκλειστών στη μείωση της αρτηριακής πίεσης μοιάζει να είναι καλά και ευρέως καθιερωμένη. Έχουν ωστόσο διατυπωθεί κάποιες αμφιβολίες που αφορούν στην προοπτική δράση αυτών των παραγόντων στις διάφορες επιπλοκές της υπερτασικής νόσου. Πέρα από αυτό, θα πρέπει να γίνει αντιληπτό ότι οι β-αποκλειστές διατηρούν μια σημαντική θέση και έχουν επιβεβλημένη ένδειξη στην θεραπεία των διαφόρων καρδιολογικών νόσων, όπως η ασταθής στηθάγχη, η δευτερογενής πρόληψη ακόλουθη ενός οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, οι ταχυαρρυθμίες και όπως αποδείχτηκε πρόσφατα η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.

Πηγή:

• Donald Hricik Michael Smith Jackson Wright - Secrets Υπέρτασης. Κλινικά προβλήματα και η αντιμετώπισή τους...
• Ελληνική Εταιρεία Μελέτης της Υπέρτασης - Πρακτικές κατευθυντήριες οδηγίες για την υπέρταση
• Middeke Martin - FACTS Αρτηριακή Υπέρταση
• Giuseppe Mancia, Guido Grassi, Sverre E. Kjeldsen - Ευρωπαϊκή Εταιρία Υπέρτασης - Εγχειρίδιο Υπέρτασης
• Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων - Εθνικό συνταγολόγιο 2007 - Αντιυπερτασικά - β-αδρενεργικοί αποκλειστές