Πρόκειται για μια νέα θεραπευτική κατηγορία φαρμάκων για το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που δρα αναστέλλοντας την νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης με μηχανισμό ανεξάρτητο από την ινσουλίνη.
Η δράση των φαρμάκων αυτών έγκειται στην αναστολή των συμμεταφορέων νατρίου γλυκόζης υπότυπου 2 (SGLT2) που προάγουν την επαναρρόφηση της μεγαλύτερης ποσότητας διηθούμενης γλυκόζης από τα εγγύς νεφρικά σωληνάρια, με αποτέλεσμα να αυξάνεται η αποβολή γλυκόζης στα ούρα (γλυκοζουρία) και να μειώνεται η υπεργλυκαιμία ανεξάρτητα από την λειτουργία του β παγκρεατικού κυττάρου. Με τον αποκλεισμό των συμμεταφορέων SGLT2, οι συμμεταφορείς SGLT1 που έχουν μικρότερη μεταφορική δυνατότητα αν και έχουν μεγαλύτερη συνάφεια με τη γλυκόζη από τους SGLT2 επωμίζονται το μεγαλύτερο φόρτο στην επαναρρόφηση της γλυκόζης ώστε να αποτρέπονται ανεπιθύμητες υπογλυκαιμίες (εικόνα).
Δαπαγλιφλοζίνη
Ο πρώτος εκπρόσωπος της νέας κατηγορίας, η δαπαγλιφλοζίνη (Dapagliflozin - Forxiga®) είναι ένας πολύ ισχυρός, εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας του υπότυπου 2 του συμμεταφορέα νατρίου και γλυκόζης (SGLT2) με >1.400 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον συμμεταφορέα SGLT2 έναντι του SGLT1, το βασικό μεταφορέα στον εντερικό βλεννογόνο που ευθύνεται για την απορρόφηση της γλυκόζης.
Νεφρική επαναρρόφηση γλυκόζης στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο. Το 90% των περίπου 180 γραμμαρίων γλυκόζης που διηθείτε καθημερινά στο νεφρό επαναπορροφάται στο τμήμα S1 του εγγύς νεφρικού σωληναρίου μέσω των συμμεταφορέων SGLT2 και GLUT2. Το υπόλοιπο (περίπου 10%), της γλυκόζης, που δεν επαναπορροφήθηκε στο τμήμα S1, μπορεί να επαναπορροφηθεί στο τμήμα S3 από τους συμμεταφορείς SGLT1 και GLUT1
Ο συμμεταφορέας SGLT2 αποτελεί τον κύριο μεταφορέα, που ευθύνεται για την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα στη συστηματική κυκλοφορία και εκφράζεται εκλεκτικά στους νεφρούς, χωρίς να ανιχνεύεται σε περισσότερους από 70 άλλους ιστούς περιλαμβανομένων του ήπατος, των σκελετικών μυών, του λιπώδους ιστού, του μαστού, της ουροδόχου κύστης και του εγκεφάλου.
Η δαπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τόσο τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος νηστείας όσο και της μεταγευματικής γλυκόζης, μειώνοντας τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης (η οποία συνεχίζεται παρά την παρουσία υπεργλυκαιμίας στο διαβήτη τύπου 2), που τελικά επιφέρει απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα.
Αυτή η απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα (γλυκοζουρική επίδραση) παρατηρείται μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης, συνεχίζεται κατά τη διάρκεια του 24ωρου δοσολογικού μεσοδιαστήματος και διατηρείται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσότητα της γλυκόζης, που απομακρύνεται από τους νεφρούς μέσω του ανωτέρω μηχανισμού, εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα και το ρυθμό σπειραματικής διήθησης.
Η δαπαγλιφλοζίνη δεν μειώνει τη φυσιολογική ενδογενή παραγωγή γλυκόζης ως απόκριση στην υπογλυκαιμία και δρα ανεξάρτητα από την έκκριση και τη δράση της ινσουλίνης.
Η δαπαγλιφλοζίνη ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή για την αντιμετώπιση της διαβητικής κετοξέωσης) για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου ως μονοθεραπεία με συνιστώμενη δόση τα 10 mg (από το στόμα μια φορά ημερησίως με ή χωρίς συνοδεία γεύματος οποιαδήποτε ώρα της ημέρας), όταν η δίαιτα και η άσκηση από μόνες τους δεν παρέχουν ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς, στους οποίους δεν συνιστάται η χορήγηση μετφορμίνης λόγω δυσανεξίας ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τη γλυκόζη, περιλαμβανομένης της ινσουλίνης, όταν εκείνα σε συνδυασμό με δίαιτα και άσκηση, δεν παρέχουν ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο (η συγχορήγηση με ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως οι σουλφονυλουρίες, απαιτούν χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή του εκκριταγωγού ινσουλίνης, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας).
Η δαπαγλιφλοζίνη δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, αλλά η αποτελεσματικότητά της εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία αφού μειώνεται σε ασθενείς με μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία, ενώ πιθανώς δεν υφίσταται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και επιπλέον σχετίζεται με υψηλότερο ποσοστό ανεπιθύμητων αντιδράσεων (αύξηση της κρεατινίνης, του φωσφόρου, της παραθυρεοειδικής ορμόνης και υπότασης), λόγους για τους οποίους η χρήση της δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min ή εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης <60 ml/min/1,73 m2).
|
Η δαπαγλιφλοζίνη ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου ως:
Η δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας ή της υψηλής αρτηριακής πίεσης. Η μεταβολή του σωματικού βάρους ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο και η μεταβολή της αρτηριακής πίεσης αξιολογήθηκε κατά κύριο λόγο ως διερευνητικό τελικό σημείο ασφάλειας ή αποτελεσματικότητας σε κλινικές δοκιμές. Με την χρήση δαπαγλιφλοζίνης 10mg εφάπαξ ημερησίως κατά προσέγγιση απεκκρίνονται στα ούρα περίπου 70g γλυκόζης που αντιστοιχούν σε 280kcal/ημέρα. |
Στις κλινικές μελέτες αξιολόγησης της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας, η συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η υπογλυκαιμία, που εξαρτάτο από το είδος της βασικής θεραπείας, που χρησιμοποιήθηκε σε κάθε μελέτη, με την συχνότητα εμφάνισης επεισοδίων υπογλυκαιμίας ήπιας βαρύτητας να ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων, περιλαμβανομένου του εικονικού φαρμάκου, με εξαίρεση τις συνδυαστικές θεραπείες με σουλφονυλουρία και επιπρόσθετη ινσουλίνη που είχαν υψηλότερα ποσοστά υπογλυκαιμίας.Τα αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης αίματος, οι ουρολοιμώξεις, η ναυτία, η ζάλη και τα εξανθήματα είναι οι συχνότερα εμφανιζόμενες παρενέργειες.
Η επαγόμενη από τη δαπαγλιφλοζίνη απέκκριση γλυκόζης στα ούρα (γλυκοζουρία) συσχετίζεται με θερμιδική απώλεια και μείωση του βάρους, ήπια διούρηση που με την σειρά της σχετίζεται με μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης, που μπορεί να είναι εντονότερη σε ασθενείς με πολύ υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης αίματος, παροδική νατριούρηση και αυξημένο κίνδυνο ουρολοίμωξης. Σε άτομα με μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min ή εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης <60 ml/min/1,73 m2), αύξηση της κρεατινίνης, του φωσφόρου, της παραθυρεοειδικής ορμόνης (PTH) και υπόταση, ως ανεπιθύμητες αντιδράσεις, εμφανίστηκαν σε ψηλότερο ποσοστό στα άτομα που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη από ότι σε αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Μικρός μεν αλλά υψηλότερος αριθμός περιστατικών καρκίνων της ουροδόχου κύστης, του μαστού και του προστάτη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε κατά την διάρκεια των μελετών που ωστόσο, κατά την εξέταση των περιστατικών καρκίνου συνολικά δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των ομάδων και οι προκλινικές μελέτες για τη διερεύνηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου με την δαπαγλιφλοζίνη δεν κατέδειξαν την ύπαρξη τέτοιου κινδύνου.
Σε μελέτες αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας της μονοθεραπείας με δαπαγλιγλοζίνη σε άτομα με ανεπαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 η ημερήσια αγωγή οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές (-0,89) μειώσεις της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, ενώ σε μελέτες αξιολόγησης ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη συγκριτικά με μια σουλφονυλουρία (γλιπιζίδη) σε άτομα με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο τα αποτελέσματα έδειξαν παρόμοια μέση μείωση της HbA1c, συγκριτικά με τη γλιπιζίδη, καταδεικνύοντας επομένως μη κατωτερότητα με επιπλέον ένα σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό ατόμων που εμφάνισαν τουλάχιστον ένα επεισόδιο υπογλυκαιμίας συγκριτικά με την ομάδα που έλαβε γλιπιζίδη.
Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ως μονοθεραπεία ή ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη, τη γλιμεπιρίδη ή την ινσουλίνη σε μελέτες 24 εβδομάδων, οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές μειώσεις της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (-29,6 έως -21,7 mg/dl) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, στατιστικά σημαντικές μειώσεις της μεταγευματικής γλυκόζης 2-ωρών, μείωση του σωματικού βάρους (-4,65 kg μείωση έναντι της γλιπιζίδης όταν συγχορηγήθηκε με μετφορμίνη και -3,07 kg μείωση έναντι του εικονικού φαρμάκου), μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης από την έναρξη της τάξεως του -4,4 mmHg και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -2,1 mmHg, υποδεικνύοντας ότι δεν συσχετίζεται με αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Εμπαγλιφλοζίνη
Η εμπαγλιφλοζίνη (Empagliflozin - Jardiance®), ένας υψηλής εκλεκτικότητας αναστολέας του συμμεταφορέα νατρίου και γλυκόζης υποτύπου 2 (SGLT2) που λαμβάνεται από του στόματος μία φορά την ημέρα, στη μακροχρόνια, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη EMPA-REG OUTCOME®, στην οποία συμμετείχαν περισσότεροι από 7.000 ασθενείς από 42 χώρες, με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάντα κατάφερε να πετύχει όπως προκύπτει από την ανάλυση των στοιχείων μείωση κατά 14% του κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου καρδιακής προσβολής ή μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου, όταν προστέθηκε στην καθιερωμένη φαρμακευτική αγωγή [αντιδιαβητικά και καρδιαγγειακά φάρμακα (φάρμακα για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης και της χοληστερόλης)], σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάντα.
Η λήψη της εμπαγλιφλοζίνης επιπλέον της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής μείωσε τον κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο κατά 38%, χωρίς να σημειωθεί στατιστικά σημαντική διαφορά ως προς τον κίνδυνο για μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Επίσης, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε χαμηλότερο κίνδυνο για θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας (μείωση κατά 32%) και νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (μείωση κατά 35%) την στιγμή που το συνολικό προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που καταδείχθηκε σε προηγούμενες μελέτες. Η επίπτωση της διαβητικής κετοξέωσης ήταν ίση ή μικρότερη από 0,1% και παρόμοια για όλες τις ομάδες θεραπείας.
Αξίζει να σημειωθεί ότι, το προσδόκιμο επιβίωσης των ατόμων με διαβήτη τύπου 2 και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο είναι, κατά μέσο όρο, μειωμένο έως 12 χρόνια, ενώ ποσοστό έως 50% των θανάτων σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 οφείλεται στα καρδιαγγειακά νοσήματα.
Βάσει των αποτελεσμάτων της μελέτης EMPEROR-Reduced® που συνέκρινε την εμπαγλιφλοζίνη με placebo επιπρόσθετα στην καθιερωμένη αγωγή σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορίας II, III ή IV κατά NYHA) και μειωμένο κλάσμα εξώθησης (LVEF<40%) η εμπαγλιφλοζίνη έλαβε νέα ένδειξη για τη θεραπεία ενηλίκων με συμπτωματική χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF).
Το πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο στη μελέτη ήταν σύνθετο του καρδιαγγειακού θανάτου ή της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, με ανάλυση ως προς τον χρόνο έως το πρώτο συμβάν. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη εμφάνισαν μείωση απόλυτου κινδύνου, κατά 25% ως προς αυτό το τελικό σημείο. Ο βραδύτερος έως 4 φορές ρυθμός μείωσης του eGFR ήταν μια προκαθορισμένη δευτερεύουσα έκβαση της μελέτης.
Βάσει των νεότερων αποτελεσμάτων της μελέτης EMPEROR-Reduced®, η εμπαγλιφλοζίνη επεκτείνει την υπάρχουσα ένδειξή της στην καρδιακή ανεπάρκεια, ώστε να περιλαμβάνει και ενήλικες με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (HFpEF) επιδεικνύοντας μείωση του κινδύνου, σε όλο το εύρος τιμών του κλάσματος εξώθησης των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και ανεξάρτητα από την παρουσία σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Η εμπαγλιφοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία ασθενών με διαβητική κετοξέωση και δεν έχει ένδειξη για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.
Νεότερα δεδομένα από την ίδια μελέτη, δείχνουν ότι η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά την επιδείνωση της νεφροπάθειας κατά 39% σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου. Η νεφρική νόσος είναι ένα ιδιαίτερο πρόβλημα στα άτομα με διαβήτη τύπου 2 που παρουσιάζεται τελικά στο 35% αυτών, ενώ το 44% των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι άτομα με διαβήτη κυρίως τύπου 2. Ο υπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) στην ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης παρέμεινε σταθερός, αντίθετα από τη συγκριτική ομάδα στην οποία υπήρχε η αναμενόμενη σταδιακή μείωση (στη μελέτη συμμετείχαν άτομα με διαβήτη τύπου 2 με ιστορικό καρδιαγγειακού νοσήματος και υπολογιζόμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης άνω του 30 ml/min/1.73 m2).
Το όφελος αυτό στη νεφρική λειτουργία παρουσιάστηκε νωρίς και συνεχίστηκε σε όλη τη διάρκεια της μελέτης και παρατηρήθηκε και στις 2 δόσεις που χορηγήθηκε η εμπαγλιφλοζίνη (10 και 25 mg ημερησίως). Σημαντική μείωση παρουσιάστηκε στη νέα εμφάνιση μικρολευκωματινουρίας κατά 38% στα άτομα που έπαιρναν εμπαγλιφλοζίνη.
Η μείωση του απόλυτου κινδύνου όμως ήταν μικρή ενώ η μελέτη διήρκεσε μόνο 3 χρόνια, έτσι δεν ξέρουμε τι γίνεται μακροχρόνια. Παρ’ όλα αυτά τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν μεγάλη έκπληξη για δυο λόγους: ο πρώτος είναι ότι τα εκπληκτικά αποτελέσματα προέρχονται από ένα φάρμακο του οποίου η δράση είναι μειωμένη σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Ο δεύτερος λόγος είναι ότι πέρασαν 15 χρόνια για να δούμε ένα τέτοιο αποτέλεσμα μετά τα φάρμακα αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και τη μείωση της αρτηριακής πίεσης.
Φαίνεται ότι η εμπαγλιφλοζίνη μειώνει την ενδοσπειραματική πίεση και βελτιώνει την υπερδιήθηση στα άτομα με διαβήτη και μέσω αυτών των μηχανισμών πιστεύεται ότι προστατεύει τους νεφρούς. Το φάρμακο αυτό μειώνει την επαναρρόφηση γλυκόζης από τους νεφρούς, προκαλεί γλυκοζουρία και μειώνει τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ενώ έχει και τα πρόσθετα οφέλη της μείωσης του βάρους σώματος και της μείωσης της αρτηριακής πίεσης.
Τον Ιούνιο του 2015 ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ξεκίνησε την επανεξέταση των δεδομένων ασφαλείας των τριών κυκλοφορούντων στην Ευρωπαϊκή Ένωση φαρμάκων [δαπαγλιφλοζίνη (dapagliflozin - Forxiga®), καναγλιφλοζίνη (canagliflozin - Invokana®) και εμπαγλιφλοζίνη (empagliflozin - Jardiance®)] και των συνδυασμών τους με μετφορμίνη [(dapagliflozin/metformin - Xigduo®), (canagliflozin/metformin - Vokanamet®), (empagliflozin/metformin Synjardy®)] της κατηγορίας των αναστολέων SGLT2 που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με σκοπό να αξιολογηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης διαβητικής κετοξέωσης (μιας σοβαρής κατάστασης που συνήθως εμφανίζεται σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, όταν τα επίπεδα ινσουλίνης είναι πολύ χαμηλά) σε άτομα που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς συμμεταφορέων νατρίου γλυκόζης (SGLT2), μετά από αναφορές για εμφάνιση σοβαρών περιπτώσεων διαβητικής κετοξέωσης, που χρειάστηκαν ακόμη και νοσηλεία, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 υπό αγωγή με αναστολείς SGLT2.
Πηγή:
- European Medicines Agency - Forxiga®
- Περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος - Forxiga®
- AstraZeneca - Forxiga
