Αντιδιαβητικά φάρμακα - Ανάλογα του GLP-1

Λιραγλουτίδη

Η λιραγλουτίδη (Liraglutide - Victoza^®) είναι ένα νέο αντιδιαβητικό φάρμακο, ανάλογο της ανθρώπινης ορμόνης GLP-1(Glucagon-like peptide-1) γνωστό και ως «παρόμοιο με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1» που παρασκευάζεται με χρήση της τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA και χορηγείται σε ασθενείς πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε ενέσιμη μορφή μία φορά το 24ωρο.

Η λιραγλουτίδη ώς ανάλογο του GLP-1 με ομολογία αλληλουχίας 97% στο ανθρώπινο GLP-1 συνδέεται στον υποδοχέα του GLP-1 και τον ενεργοποιεί. Ο υποδοχέας του GLP-1 είναι ο στόχος του εγγενούς GLP-1, μια ενδογενής ορμόνη ινκρετίνη που ενισχύει την γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος.

Η δράση του προσομοιάζοντος με τη γλυκαγόνη πεπτίδιου-1 (GLP-1)

Σε αντίθεση με το εγγενές GLP-1, η λιραγλουτίδη έχει ένα φαρμακοκινητικό και φαρμακοδυναμικό προφίλ σε ανθρώπους που είναι κατάλληλο για χορήγηση μία φορά ημερησίως. Μετά από υποδόρια χορήγηση, το προφίλ μακράς διάρκειας δράσης βασίζεται σε τρεις μηχανισμούς: σύνδεση των μορίων μεταξύ τους, που έχει ως αποτέλεσμα την αργή απορρόφηση, πρόσδεση στη λευκωματίνη και υψηλότερη ενζυμική σταθερότητα έναντι των ενζύμων διπεπτιδυλική πεπτιδάση IV (DPP-IV) και ουδέτερη ενδοπεπτιδάση (NEP), που έχει ως αποτέλεσμα μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα.

Η δράση της λιραγλουτίδης συντελείται μέσω ειδικής αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς του GLP-1, η οποία οδηγεί σε μία αύξηση της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP). Η λιραγλουτίδη προκαλεί την έκκριση ινσουλίνης κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο. Ταυτοχρόνως, η λιραγλουτίδη καταστέλλει την απρόσφορα υψηλή έκκριση γλυκαγόνης, επίσης κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο. Κατά συνέπεια, όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλά, προκαλείται έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλεται η έκκριση γλυκαγόνης. Αντιστρόφως, κατά την υπογλυκαιμία η λιραγλουτίδη μειώνει την έκκριση ινσουλίνης και δεν επηρεάζει την έκκριση γλυκαγόνης. Στο μηχανισμό μείωσης των επιπέδων γλυκαιμίας συμμετέχει επίσης μία μικρή καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης.

Η λιραγλουτίδη μειώνει το σωματικό βάρος και τη λιπώδη μάζα σώματος μέσω μηχανισμών που επιφέρουν ελάττωση της αίσθησης πείνας και χαμηλότερη πρόσληψη ενέργειας, έχει 24ωρη διάρκεια δράσης και βελτιώνει το γλυκαιμικό έλεγχο μειώνοντας τη γλυκόζη νηστείας και τη μεταγευματική γλυκόζη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Η λιραγλουτίδη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία, σε ασθενείς στους οποίους δεν έχει επιτευχθεί ικανοποιητικός γλυκαιμικός έλεγχος παρά τη μέγιστη ανεκτή δόση μονοθεραπείας με μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία ή σε συνδυασμό μετφορμίνη και σουλφονυλουρία ή μετφορμίνη και θειαζολιδινεδιόνη σε ασθενείς στους οποίους δεν έχει επιτευχθεί ικανοποιητικός γλυκαιμικός έλεγχος παρά τη διπλή θεραπεία.

Η λιραγλουτίδη μπορεί επίσης να προστεθεί σε υπάρχουσα αγωγή με βασική ινσουλίνη. Η προσθήκη της λιραγλουτίδης στην υπάρχουσα αγωγή με μετφορμίνη ή σε συνδυασμό μετφορμίνης και θειαζολιδινεδιόνης δεν απαιτεί αλλαγή της τρέχουσας δόσης τους, αλλά όταν προστεθεί σε υπάρχουσα αγωγή με σουλφονυλουρία, συνδυασμό μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας ή βασική ινσουλίνη πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της βασικής ινσουλίνης για τη μείωση του κινδύνου υπογλυκαιμίας. Η λιραγλουτίδη δεν είναι ένα υποκατάστατο της ινσουλίνης και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης, δεδομένου ότι δεν θα είναι αποτελεσματική σε αυτές τις περιπτώσεις.

Η λιραγλουτίδη χορηγείται μία φορά ημερησίως οποιαδήποτε στιγμή, ανεξάρτητα από τα γεύματα, μπορεί να εγχυθεί υποδόρια στην κοιλιά, στο μηρό ή στο βραχίονα και προκειμένου να βελτιωθεί η γαστρεντερική ανοχή, η αρχική δόση της είναι 0,6 mg ημερησίως. Μετά από μία εβδομάδα τουλάχιστον, η δόση πρέπει να αυξηθεί στα 1,2 mg ή και με βάση την κλινική ανταπόκριση στη μέγιστη δόση της τα 1,8 mg μετά από μία εβδομάδα τουλάχιστον. Κατά την διάρκεια της θεραπείας με λιραγλουτίδη δεν είναι αναγκαία η αυτοπαρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα για τη ρύθμιση της δόσης της. Παρόλα αυτά, κατά την έναρξη της αγωγής σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή με βασική ινσουλίνη, η αυτοπαρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα μπορεί να είναι αναγκαία για τη ρύθμιση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της βασικής ινσουλίνης.

Σε πέντε διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές η αγωγή με την λιραγλουτίδη παρήγαγε κλινικά και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη A1c (HbA1c), στα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας στο πλάσμα και στα επίπεδα της μεταγευματικής γλυκόζης στο πλάσμα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η λιραγλουτίδη σε συνδυαστική θεραπεία, για 26 εβδομάδες, με μετφορμίνη, γλιμεπιρίδη ή μετφορμίνη και ροσιγλιταζόνη είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντικές μειώσεις της HbA1c που διαρκούν, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συνδυαστική θεραπεία με μετφορμίνη 2000mg/ημερησίως πέτυχε μείωση της HbA1c 1% και απώλεια σωματικού βάρους κατά 2,7 Kg, η συνχορήγηση με μετφορμίνη 2000mg/ημερησίως και ροσιγλιταζόνη 4mg/ημερησίως πέτυχε μείωση της HbA1c 1,48% και απώλεια σωματικού βάρους κατά 2,02 Kg, ενώ η προσθήκη στη θεραπεία με γλιμεπιρίδη 4mg/ημερησίως και μετφορμίνη 2000mg/ημερησίως πέτυχε μείωση της HbA1c 1,33% και απώλεια σωματικού βάρους κατά 1,81 Kg.

Σε κλινική δοκιμή 52 εβδομάδων, η προσθήκη ινσουλίνης detemir (Levemir^®) σε λιραγλουτίδη 1.8 mg και μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν πετύχαιναν τους γλυκαιμικούς στόχους μόνο με λιραγλουτίδη και μετφορμίνη είχε ως αποτέλεσμα μια μείωση 0,54% της HbA1c από την αρχική τιμή της, σε σύγκριση με 0,20% στην ομάδα ελέγχου σε λιραγλουτίδη 1.8 mg και μετφορμίνη. Η απώλεια βάρους διατηρήθηκε., αλλά υπήρξε μια μικρή αύξηση στον αριθμό των ήσσονος σημασίας υπογλυκαιμικών επεισοδίων.

Η λιραγλουτίδη σε μελέτες φαίνεται να προκαλεί κατά τρόπο ανάλογο με την δόση και την διάρκεια της θεραπείας όγκους των θυρεοειδικών C-κυττάρων και στα δύο φύλα από αρουραίων και ποντικιών όπου και δοκιμάστηκε, αλλά παραμένει άγνωστο αν η λιραγλουτίδη μπορεί και στον άνθρωπο να προκαλέσει όγκους των C-κυττάρων του θυρεοειδούς, η ακόμα και μυελοειδές καρκινώμα του θυρεοειδούς (Medullary Thyroid Carcinoma - MTC).

Η λιραγλουτίδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό μυελοειδούς καρκινώματος του θυρεοειδούς καθώς και σε ασθενείς με σύνδρομο πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου 2 (ΜΕΝ 2). Είναι άγνωστο εάν η παρακολούθηση με της καλσιτονίνης στον ορό ή του θυρεοειδούς με υπερηχογράφημα θα μειώσουν τον κίνδυνο εμφάνισης των όγκων των C κυττάρων του θυρεοειδούς. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο και τα συμπτώματα των όγκων του θυρεοειδούς.

Η χρήση αναλόγων του GLP-1 έχει συσχετιστεί με τον κίνδυνο εμφάνισης παγκρεατίτιδας και έχουν αναφερθεί λίγα περιστατικά οξείας παγκρεατίτιδας (<0,2%). Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, η λιραγλουτίδη θα πρέπει να διακοπεί και αν παγκρεατίτιδα επιβεβαιωθεί δεν θα πρέπει να ξαναδοθεί εκ νέου. Όταν η λιραγλουτίδη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλα εκκριταγωγά ινσουλίνης (π.χ. σουλφονυλουρίες) μπορεί να εμφανιστεί σοβαρή υπογλυκαιμία. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης των εκκριταγωγών ινσουλίνης για να αποφευχθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας. Μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν μελέτες που να αποδεικνύουν με αδιάσειστα στοιχεία την μείωση των μακροαγγειακών επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη σε ασθενείς που λαμβάνουν λιραγλουτίδη.

Σε κλινικές δοκιμές οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, που αναφέρθηκαν σε ≥5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λιραγλουτίδη είναι ο πονοκέφαλος, η ναυτία, η διάρροια, και ο σχηματισμός αντισωμάτων έναντι της λιραγλουτίδης. Έχουν επίσης αναφερθεί, η εμφάνιση ρινοφαρυγγίτιδας, βρογχίτιδας, ανορεξίας, μειωμένης όρεξης, δυσπεψίας, άλγους άνω κοιλιακής χώρας, δυσκοιλιότητας, γαστρίτιδας, μετεωρισμού και οδονταλγίας.

Οι αλλεργικές εκδηλώσεις, συμπεριλαμβανομένης της κνίδωσης, σε μελέτες, ήταν συχνότερες μεταξύ των ασθενών που ελάμβαναν λιραγλουτίδη (0,8%) σε σχέση με τους ασθενείς που δεν λάμβαναν θεραπευτική αγωγή (0,4%).

Η λιραγλουτίδη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ηλικίας κάτω των 18 ετών και δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενείς.

Νέα ένδειξη:

Τον Δεκέμβριο του 2014 η λιραγλουτίδη έλαβε έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό Ελέγχου Φαρμάκων και Τροφίμων (FDA), για τη θεραπεία της παχυσαρκίας σε ενήλικες με κάποια σχετική συννοσηρότητα σχετιζόμενη με το βάρος. Το 2015, η παρασκευάστρια εταιρεία Novo Nordisk ξεκίνησε την διάθεση στις ΗΠΑ της λιραγλουτίδης με την εμπορική ονομασία Saxenda^® ως θεραπεία για την παχυσαρκία σε ενήλικων ασθενών.

Έτσι η λιραγλουτίδη (Saxenda^®) ενδείκνυται για χρήση ως συμπληρωματική αγωγή σε μια δίαιτα χαμηλών θερμίδων και σε αυξημένη σωματική δραστηριότητα με σκοπό τη ρύθμιση του σωματικού βάρους σε ενήλικες ασθενείς με αρχικό δείκτη μάζας σώματος (BMI):

• ≥ 30 kg/m²(παχύσαρκος), ή
• ≥ 27 kg/m² έως < 30 kg/m² (υπέρβαρος) παρουσία τουλάχιστον μίας συννοσηρής πάθησης σχετιζόμενης με το βάρος, όπως π.χ. δυσγλυκαιμία (προδιαβήτης ή σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2), υπέρταση, δυσλιπιδαιμία ή αποφρακτική άπνοια ύπνου.

Η λιραγλουτίδη μειώνει το σωματικό βάρος στον άνθρωπο κυρίως μέσω απώλειας μάζας λιπώδους ιστού με τη σχετική μείωση του σπλαχνικού λίπους να υπερβαίνει την αντίστοιχη μείωση του υποδόριου λίπους. Η λιραγλουτίδη ρυθμίζει την όρεξη μέσω ενίσχυσης του αισθήματος πληρότητας και κορεσμού, ενώ μειώνεται το αίσθημα της πείνας και της προοπτικής κατανάλωσης τροφής, ως εκ τούτου οδηγεί στη μείωση της πρόσληψης τροφής.
Η λιραγλουτίδη επίσης διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και μειώνει την έκκριση γλυκαγόνης κατά τρόπο εξαρτώμενο από τα επίπεδα γλυκόζης, με αποτέλεσμα να μειώνονται τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας και μεταγευματικής γλυκόζης. Η δράση μείωσης της γλυκόζης είναι εντονότερη στους ασθενείς με προδιαβήτη και με διαβήτη σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα γλυκαιμίας την ίδια στιγμή που οι κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι βελτιώνει και συντηρεί τη λειτουργία των β κυττάρων, βάσει της βαθμολογίας HOMA-B, καθώς και τον λόγο προϊνσουλίνης προς ινσουλίνη.

Σε 4 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές δοκιμές φάσης 3 με έλεγχο εικονικού φαρμάκου, στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 5.358 ασθενείς η λιραγλουτίδη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε παχύσαρκους/υπέρβαρους ασθενείς σε όλες τις ομάδες που μελετήθηκαν πέτυχε την μεγαλύτερη απώλεια βάρους (≥5% και >10% μετά από ένα έτος συνεχούς χορήγησης) ενώ ταυτόχρονα βελτίωσε σημαντικά και τις γλυκαιμικές παραμέτρους στους υποπληθυσμούς με φυσιολογικά επίπεδα γλυκαιμίας, προδιαβήτη και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Η θεραπεία με λιραγλουτίδη θα πρέπει να ξεκινάει στην δόση των 0,6 mg ημερησίως χορηγούμενη υποδορίως, οποιαδήποτε στιγμή, ανεξάρτητα από τα γεύματα και να αυξάνεται στα 3,0 mg ημερησίως, σε πολλαπλάσια των 0,6 mg, ανά διαστήματα τουλάχιστον μίας εβδομάδας προκειμένου να βελτιωθεί η γαστρεντερική ανεκτικότητα και θα πρέπει να διακόπτεται ύστερα από 12 εβδομάδες στη δόση των 3,0 mg/ημέρα εάν οι ασθενείς δεν έχουν χάσει τουλάχιστον 5% του αρχικού σωματικού βάρους τους.

Ντουλαγλουτίδη

Η ντουλαγλουτίδη (Dulaglutide - Trulicity^®) είναι ένα νέο εβδομαδιαίο ανάλογο του GLP-1, το οποίο δημιουργήθηκε από την ένωση του GLP-1(7–37) με τη βαριά αλυσίδα του ανθρώπινου αντισώματος IgG4 μέσω πεπτιδικού δεσμού. Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε την κυκλοφορία της ντουλαγλουτίδης στις ΗΠΑ το Σεπτέμβριο του 2014.

Mελέτες κατέδειξαν ότι η ντουλαγλουτίδη επάγει την έκκριση ινσουλίνης κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο και ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου είναι 90 ώρες, γεγονός που το καθιστά ιδανικό για χορήγηση μία φορά την εβδομάδα. Η ντουλαγλουτίδη, εκτός από τη μείωση των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος, έχει βρεθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα της ινσουλίνης και του C-πεπτιδίου και προκαλεί δοσοεξαρτώμενη μείωση της HbA1c έως και 1,52% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι μέχρι σήμερα ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί με την ντουλαγλουτίδη αφορούν στο γαστρεντερικό σύστημα (ναυτία, έμετος και διάρροια), ενώ δεν έχει παρουσιαστεί ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων.

Η ντουλαγλουτίδη, διατίθεται σε προγεμισμένες πένες (0,75mg και 1,5mg) που περιέχουν ενέσιμο διάλυμα για υποδόρια χορήγηση και ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου ως μονοθεραπεία όταν η διατροφή και η άσκηση από μόνες τους δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς για τους οποίους η χρήση μετφορμίνης θεωρείται ακατάλληλη λόγω δυσανεξίας ή αντενδείξεων ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν μείωση των επιπέδων γλυκόζης, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης, όταν αυτά, σε συνδυασμό με διατροφή και άσκηση, δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

Η συνιστώμενη δόση θεραπείας είναι 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα χωρίς να απαιτεί αυτοπαρακολούθηση της γλυκόζης αίματος. Για δυνητικά ευαίσθητους πληθυσμούς, όπως ασθενείς ηλικίας ≥75 ετών, μπορεί να εξεταστεί δόση 0,75mg μία φορά την εβδομάδα ως αρχική δόση. Όταν η ντουλαγλουτίδη προστεθεί σε υφιστάμενη θεραπεία με μετφορμίνη ή/και πιογλιταζόνη, η τρέχουσα δόση της μετφορμίνης ή/και της πιογλιταζόνης μπορεί να συνεχιστεί αλλά όταν προστεθεί σε υφιστάμενη θεραπεία σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης, μπορεί να εξεταστεί μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης για τη μείωση του κινδύνου υπογλυκαιμίας.

Σε 5 βασικές μελέτες στις οποίες μετείχαν περισσότεροι από 4.500 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 η ντουλαγλουτίδη συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο ή με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα χορηγούμενα ως μονοθεραπεία ή ως επιπρόσθετα σε διάφορες συνδυαστικές θεραπείες. Επίσης, εξετάστηκαν τα στοιχεία μιας έκτης μελέτης που υποβλήθηκε κατά τη διάρκεια της διαδικασίας.

Ο κύριος δείκτης μέτρησης της αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή στη συγκέντρωση γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c). Η μέση HbA1c των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης κυμαινόταν από 7,6 έως 8,5% και οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία επί 52 εβδομάδες τουλάχιστον. Η ντουλαγλουτίδη ήταν αποτελεσματικότερη από τη μετφορμίνη στη μείωση των επιπέδων της HbA1c ως μονοθεραπεία, ήταν αποτελεσματικότερη από την εξενατίδη (άλλο αντιδιαβητικό φάρμακο, χορηγούμενο δύο φορές την ημέρα) ή τη σιταγλιπτίνη, ενώ συγκρίσιμη ήταν η αποτελεσματικότητά του με την ινσουλίνη γλαργίνη, όταν χορηγήθηκε ως επιπρόσθετο σε άλλες θεραπευτικές αγωγές.

Μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας, η ντουλαγλουτίδη μείωσε την HbA1c κατά 0,71 έως 1,59 ποσοστιαίες μονάδες με τη χορήγηση της χαμηλότερης δόσης (0,75 mg) και κατά 0,78 έως 1,64 ποσοστιαίες μονάδες με τη χορήγηση της υψηλότερης δόσης (1,5mg). Το ποσοστό αυτό κρίθηκε κλινικά σημαντικό, ενώ τα υποβληθέντα δεδομένα αποδεικνύουν ότι τα οφέλη διατηρούνται στο πλαίσιο μακροχρόνιας θεραπείας. Το 51% περίπου των ασθενών που έλαβαν τη χαμηλότερη δόση και το 60% των ασθενών που έλαβαν την υψηλότερη δόση ντουλαγλουτίδης πέτυχαν τα στοχευόμενα επίπεδα HbA1c κάτω του 7,0%, ποσοστό που ήταν εν γένει μεγαλύτερο του αντίστοιχου που παρατηρήθηκε με εναλλακτικές θεραπείες.

Λιραγλουτίδη + ινσουλίνη degludec

Το Xultophy^® περιέχει ένα συνδυασμό δύο ενέσιμων παραγόντων με υπογλυκαιμική δράση σε μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας:

• ένα ανάλογο βασικής ινσουλίνης μακράς δράσης (ινσουλίνη degludec)
• ένα ανάλογο του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου (GLP-1) (λιραγλουτίδη).

To Xultophy^® ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με μη επαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου ως προσθήκη σε δίαιτα και άσκηση και σε συνδυασμό με άλλα από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη και χορηγείται και προσαρμόζεται σε «δοσολογικά βήματα». Αυτή η εξειδικευμένη ορολογία δοσολογίας έχει καθοριστεί για να διευκολυνθεί ο συνδυασμός των μονάδων της ινσουλίνης degludec και των mg της λιραγλουτίδης σε έναν όρο, ο οποίος περιγράφει τη δοσολογία του.

Ένα δοσολογικό βήμα περιέχει 1 μονάδα ινσουλίνης degludec και 0,036 mg λιραγλουτίδης. Η πένα μπορεί να χορηγήσει από 1 έως 50 δοσολογικά βήματα σε μία ένεση σε πολλαπλάσια του ενός δοσολογικού βήματος. Ο μετρητής δόσης στη συσκευή τύπου πένας δείχνει τον αριθμό των δοσολογικών βημάτων.

Η χορήγησή του γίνεται άπαξ ημερησίως με υποδόρια ένεση και η μέγιστη ημερήσια δόση του είναι 50 δοσολογικά βήματα. Μπορεί να χορηγηθεί οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας - κατά προτίμηση την ίδια χρονική στιγμή κάθε ημέρα. Το Xultophy^® δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκώς παρά μόνο υποδόρια.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι:

• Κατά την προσθήκη του σε αγωγή με από του στόματος χορηγούμενα αντιδιαβητικά φάρμακα: 10 δοσολογικά βήματα (10 μονάδες ινσουλίνης degludec + 0,36 mg λιραγλουτίδης). Για ασθενείς υπό αγωγή με σουλφονυλουρία, η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ενδέχεται να είναι χαμηλότερη μειώνοντας τη δόση της σουλφονυλουρίας.
• Κατά τη μετάταξη από έναν αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1: 16 δοσολογικά βήματα (16 μονάδες ινσουλίνης degludec + 0,6 mg λιραγλουτίδης). Η δόση έναρξης των 16 δοσολογικών βημάτων δεν πρέπει να υπερβαίνεται. Η θεραπεία με αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 πρέπει να διακόπτεται πριν από την έναρξη της αγωγής με Xultophy^®. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της γλυκόζης κατά τη διάρκεια της μετάταξης και για τις επόμενες εβδομάδες.
• Κατά τη μετάταξη από θεραπεία με βασική ινσουλίνη: 16 δοσολογικά βήματα (16 μονάδες ινσουλίνης degludec + 0,6 mg λιραγλουτίδης). Η δόση έναρξης των 16 δοσολογικών βημάτων δεν πρέπει να υπερβαίνεται. Η θεραπεία με βασική ινσουλίνη πρέπει να διακόπτεται πριν από την έναρξη της αγωγής με Xultophy^®. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της γλυκόζης κατά τη διάρκεια της μετάταξης και για τις επόμενες εβδομάδες.

Η προσαρμογή της δόσης ύστερα από την έναρξη της θεραπείας είναι σημαντική και πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις ατομικές ανάγκες του ασθενή. Συνιστάται η βελτιστοποίηση του γλυκαιμικού ελέγχου μέσω προσαρμογής της δόσης του Xultophy^® δύο φορές εβδομαδιαίως, βάσει της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (πριν από το πρόγευμα).

Στο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών, ο αριθμός των δοσολογικών βημάτων του Xultophy^® προσαρμόστηκε δύο φορές την εβδομάδα από τους ασθενείς σύμφωνα με έναν προκαθορισμένο αλγόριθμο (βλέπε παραπάνω), με βάση την αυτό-μετρούμενη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (μέση τιμή 3 διαδοχικών ημερών), στοχεύοντας σε μια μέση συγκέντρωση γλυκόζης πλάσματος νηστείας 72 - 90 mg/dl (4,0 - 5,0 mmol/l).

Σεμαγλουτίδη

Η σεμαγλουτίδη (Semaglutide - Ozempic^®) είναι ένα ανάλογο του GLP–1 με ομολογία αλληλουχίας 94% στο ανθρώπινο GLP–1 που δρα ως αγωνιστής του υποδοχέα GLP–1 που δεσμεύεται εκλεκτικά στον υποδοχέα GLP–1, τον στόχο του ενδογενούς GLP–1, και τον ενεργοποιεί. Το GLP–1 είναι μία φυσιολογική ορμόνη με πολλαπλές δράσεις στη ρύθμιση της γλυκόζης και της όρεξης καθώς και στο καρδιαγγειακό σύστημα. Οι επιδράσεις στη γλυκόζη και την όρεξη διαμεσολαβούνται ειδικά από υποδοχείς του GLP–1 στο πάγκρεας και τον εγκέφαλο.

H σεμαγλουτίδη μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο, διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης και μειώνοντας την έκκριση γλυκαγόνης όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλά. Στο μηχανισμό μείωσης των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα συμμετέχει επίσης μία μικρή καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης κατά την πρώιμη μεταγευματική φάση. Κατά την υπογλυκαιμία, η σεμαγλουτίδη μειώνει την έκκριση ινσουλίνης και δεν επηρεάζει την έκκριση γλυκαγόνης.

Η σεμαγλουτίδη μειώνει το σωματικό βάρος και τη λιπώδη μάζα του σώματος μέσω της μειωμένης πρόσληψης ενέργειας, που σχετίζεται με γενική μείωση της όρεξης. Επιπλέον, η σεμαγλουτίδη μειώνει την προτίμηση σε τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και είχε ευεργετική επίδραση στα επίπεδα λιπιδίων στο πλάσμα, μείωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση και περιόρισε τη φλεγμονή σε κλινικές μελέτες. Σε μελέτες σε ζώα η σεμαγλουτίδη μετριάζει την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης προλαμβάνοντας την εξέλιξη της αορτικής πλάκας και μειώνοντας τη φλεγμονή στην πλάκα.

Η σεμαγλουτίδη μειώνει τις συγκεντρώσεις γλυκόζης νηστείας και μεταγευματικής γλυκόζης. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η θεραπεία με σεμαγλουτίδη 1 mg οδήγησε σε μειώσεις των επιπέδων γλυκόζης όσον αφορά την απόλυτη μεταβολή από την τιμή κατά την έναρξη και σε σχετική μείωση συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (%) για τη γλυκόζη νηστείας (μείωση 22%), της γλυκόζης 2 ώρες μετά το γεύμα (μείωση 37%), της μέσης συγκέντρωσης 24ωρης γλυκόζης (μείωση 22%) και των εξάρσεων της μεταγευματικής γλυκόζης και στα 3 γεύματα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η σεμαγλουτίδη μείωσε τη γλυκόζη νηστείας μετά την πρώτη δόση.

Η σεμαγλουτίδη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που δεν ελέγχεται επαρκώς σε συνδυασμό με δίαιτα και άσκηση ως μονοθεραπεία όταν η μετφορμίνη θεωρείται ακατάλληλη εξαιτίας δυσανεξίας ή αντενδείξεων και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη.

Η αρχική δόση είναι 0,25 mg σεμαγλουτίδης μία φορά εβδομαδιαίως χορηγούμενη υποδορίως με ένεση στην κοιλιά, τον μηρό ή το άνω μέρος του βραχίονα. Μετά από 4 εβδομάδες, η δόση πρέπει να αυξάνεται στα 0,5 mg μία φορά εβδομαδιαίως. Μετά από τουλάχιστον 4 εβδομάδες με δόση 0,5 mg μία φορά εβδομαδιαίως, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 1 mg μία φορά εβδομαδιαίως προκειμένου να βελτιωθεί περαιτέρω ο γλυκαιμικός έλεγχος. Η σεμαγλουτίδη 0,25 mg δεν αποτελεί δόση συντήρησης. Εβδομαδιαίες δόσεις μεγαλύτερες του 1 mg δε συνιστώνται.

Δεν είναι αναγκαία η αυτοπαρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα για τη ρύθμιση της δόσης της σεμαγλουτίδης. Η αυτοπαρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα είναι απαραίτητη για τη ρύθμιση της δόσης της σουλφονυλουρίας και της ινσουλίνης, ειδικά όταν ξεκινά η σεμαγλουτίδη και μειώνεται η ινσουλίνη. Συνιστάται μια προσέγγιση σταδιακής μείωσης της ινσουλίνης.

Περισσότερες πληροφορίες:

• www.victozapro.com
• Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος: Victoza^®
• https://www.saxenda.com/
• Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος: Trulicity^®
• Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος: Xultophy^®
• Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος: Ozempic^®