Η ροφλουμιλάστη (Roflumilast-Daxas®) είναι ένα νέο φάρμακο που έλαβε άδεια από τον Ευρωπαϊκό Oργανισμό Φαρμάκων για κυκλοφορία στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης τον Ιούλιο του 2010.
Η ροφλουμιλάστη ενδείκνυται για θεραπεία συντήρησης της σοβαρής χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ) [ταχέως εκπνεόμενος όγκος στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1) μετά από χορήγηση βρογχοδιασταλτικού μικρότερος από το 50% του προβλεπόμενου] που σχετίζεται με χρόνια βρογχίτιδα σε ενήλικες ασθενείς με ιστορικό συχνών παροξύνσεων επιπρόσθετα προς τη θεραπεία με βρογχοδιασταλτικό και δεν ενδείκνυται ως φαρμακευτικό προϊόν διάσωσης για την ανακούφιση από επεισόδια οξέος βρογχόσπασμου.
Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι ένα δισκίο 500mg άπαξ, την ίδια ώρα της ημέρας ανεξάρτητα λήψης τροφής με την μέγιστη αποτελεσματικότητα του φαρμάκου να επιτυγχάνεται σε μερικές εβδομάδες.
| Η ροφλουμιλάστη (και ο κύριος μεταβολίτης της το N-οξείδιο της ροφλουμιλάστης), είναι αναστολέας της PDE4 (υπότυποι PDE4A, 4Β και 4D) και είναι μη στεροειδής, αντιφλεγμονώδης παράγοντας που προορίζεται να στοχεύει και στη συστηματική φλεγμονή και στη φλεγμονή των πνευμόνων που σχετίζονται με τη ΧΑΠ. Ο μηχανισμός δράσης είναι η αναστολή της PDE4, η οποία είναι σημαντικό ένζυμο για το μεταβολισμό της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) που βρίσκεται στα δομικά και φλεγμονώδη κύτταρα, τα οποία είναι σημαντικά στην παθογένεση της ΧΑΠ. Η αναστολή της PDE4 οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα ενδοκυττάριου cAMP και αμβλύνει τις σχετιζόμενες με τη ΧΑΠ δυσλειτουργίες των λευκοκυττάρων, των λείων μυϊκών κυττάρων των αεραγωγών και των πνευμονικών αγγείων, των ενδοθηλιακών κυττάρων και των επιθηλιακών κυττάρων των αεραγωγών και των ινοβλαστών. Η ροφλουμιλάστη επίσης καταστέλλει την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών π.χ. λευκοτριενίου Β4, δραστικών μορφών οξυγόνου, παράγοντα νέκρωσης του όγκου α, ιντερφερόνης γ και γρανζύμης Β. |
Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθειαΣε μελέτες διάρκειας ενός έτους σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρής έως πολύ σοβαρής ΧΑΠ (FEV1 ≤50% του προβλεπόμενου) σχετιζόμενης με χρόνια βρογχίτιδα, με τουλάχιστον μία τεκμηριωμένη παρόξυνση στο προηγούμενο έτος υπό αγωγή μόνο με μακράς δράσης β-αγωνιστές (LABAs) ή με βραχείας δράσης αντιχολινεργικά (SAMAs) και με προϊόντα διάσωσης (σαλβουταμόλη) επί ανάγκης, η καθημερινή λήψη 500mg ροφλουμιλάστης βελτίωσε σημαντικά την πνευμονική λειτουργία ή οποία ήταν εμφανής στην πρώτη επίσκεψη μετά από 4 εβδομάδες και διατηρήθηκε έως το τέλος του έτους, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κατά μέσο όρο 48 ml και 55 ml αντίστοιχα (FEV1 προ και μετά χορήγησης βρογχοδιασταλτικού) και επιπλέον μείωσε κατά 16,9% ανά έτος την συχνότητα των μέτριων παροξύνσεων (που απαιτούν παρέμβαση με συστηματικά γλυκοκορτικοστεροειδή) και των σοβαρών παροξύνσεων (που έχουν ως αποτέλεσμα την εισαγωγή σε νοσοκομείο και/ή οδηγούν σε θάνατο).
Σε δύο εξαμηνιαίες μελέτες όταν η ροφλουμιλάστη προστέθηκε στις συνήθεις βρογχοδιασταλτικές αγωγές, παρατηρήθηκε μια σαφής τάση για μείωση των παροξύνσεων της νόσου, πέρα και πάνω από αυτό που είχε επιτευχθεί με αυτές τις θεραπείες και μόνο. Υπήρξε επίσης μια στατιστικά σημαντική διαφορά και σε άλλες προκαθορισμένες εκβάσεις, συμπεριλαμβανομένων του χρόνου μέχρι την εμφάνιση της πρώτης παρόξυνσης και του ποσοστού των ασθενών που αντιμετώπισαν μια ήπια, μέτρια ή σοβαρή παρόξυνση.
Η ροφλουμιλάστη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ταξινομημένη ως Child-Pugh Β ή C, σε σοβαρές ανοσολογικές παθήσεις (π.χ. λοίμωξη από HIV, κατά πλάκας σκλήρυνση, ερυθηματώδη λύκο κ.α.) σε σοβαρές οξείες λοιμώδεις νόσους, καρκίνους, σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα και σε πάσχοντες από συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορίες 3 και 4 κατά ΝΥΗΑ).
Προσεκτική αξιολόγηση των ασθενών για πιθανές ψυχιατρικές διαταραχές απαιτείται πριν την έναρξη της αγωγής λόγω του αυξημένου κίνδυνου ψυχιατρικών διαταραχών όπως αϋπνία, άγχος, νευρικότητα και κατάθλιψη που παρατηρήθηκαν κατά την διάρκεια των μελετών.
Ναυτία, διάρροια και μείωση του σωματικού βάρους εμφανίστηκαν συχνότερα κατά την διάρκεια των κλινικών μελετών. Στην πλειονότητά τους οι ασθενείς ανάκτησαν το σωματικό βάρος μετά από 3 μήνες από την διακοπή του φαρμάκου, ενώ σε περίπτωση ανησυχητικής μείωσης σωματικού βάρους, η λήψη του φαρμάκου πρέπει να διακόπτεται και το σωματικό βάρος πρέπει να παρακολουθείται περαιτέρω.
|
Oι φωσφοδιεστεράσες (Phosphodiesterases - PDE) είναι ένζυμα που δρουν απενεργοποιώντας τα κυκλικά νουκλεοτίδια cAMP και cGMP. Τα κυκλικά νουκλεοτίδια αποτελούν δευτερογενείς ενδοκυττάριους διαβιβαστές που αυξάνουν τη συγκέντρωσή τους στο κυτταρόπλασμα σαν απάντηση σε ποικιλία ερεθισμάτων (ορμόνες, νευροδιαβιβαστές, φάρμακα), ενώνονται δε και ενεργοποιούν τα ένζυμα στόχους όπως την πρωτεϊνική κινάση Α και G, τα οποία με τη σειρά τους φωσφορυλιώνουν τα κατάλληλα υποστρώματα, ρυθμίζοντας έτσι σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες. Η απενεργοποίηση των κυκλικών νουκλεοτιδίων από τις φωσφοδιεστεράσες, επιφέρει τη μείωση της δραστηριότητας των πρωτεϊνικών κινασών και κατ’ επέκταση την αναστολή των δραστηριοτήτων τους. Αυτό επιδρά στη φλεγμονή των αεραγωγών μέσω παραγωγής κυτταροκινών, πολλαπλασιασμού και χημειοταξίας κυττάρων και απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών. Μέχρι στιγμής έχουν απομονωθεί 11 οικογένειες της φωσφοδιεστεράσης (1-11). Η ομάδα της φωσφοδιεστεράσης-4 έχει βρεθεί ότι έχει τη μεγαλύτερη χημική συγγένεια με το cAMP σε σύγκριση με τι άλλες ομάδες. Ο τύπος 4 βρίσκεται στις λείες μυϊκές ίνες των αεραγωγών και επικρατεί σε πολλά φλεγμονώδη κύτταρα και η αναστολή της συγκεκριμένης ομάδας έχει ουσιαστική επίδραση στην παθοφυσιολογία των αποφρακτικών νοσημάτων των αεραγωγών. Η φωσφοδιεστεράση-4 (PDE4) έχει δύο υποτύπους: τη μορφή PDE4H, η οποία εκφράζεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα και τη μορφή PDE4L, η οποία σχετίζεται με φλεγμονώδη δραστηριότητα. Οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης-4 (PDE-4 inhibitors) αποτελούν μία ομάδα φαρμακολογικά διαφορετικών ενζύμων που κωδικοποιούνται από 4 τουλάχιστον διαφορετικά γονίδια (PDE4 A, B, C, D) και δρουν αυξάνοντας την ενδοκυττάρια συγκέντρωση του cΑΜΡ, γεγονός που επιδρά στη δραστηριότητα ποικίλων φλεγμονωδών και βοηθητικών κυττάρων. Οι αναστολείς της PDE4 παρουσιάζουν σε μελέτες ευρεία αντιφλεγμονώδη δραστηριότητα που περιλαμβάνει καταστολή φλεγμονωδών κυττάρων, μείωση της μικροαγγειακής διαπερατότητας, καταστολή της απελευθέρωσης κυτταροκινών και χημειοκινών από φλεγμονώδη κύτταρα, μείωση της παραγωγής οξειδωτικών μορίων καθώς και της έκφρασης των μορίων προσκόλλησης και επιπλέον μέσω της κατασταλτικής τους δράσης στα CD4+ T-κύτταρα και στα δενδριτικά κύτταρα, θεωρούνται ως ανοσορρυθμιστικοί παράγοντες. Οι κύριοι αναστολείς PDE4 είναι η σιλομιλάστη (cilomilast) και η ροφλουμιλάστη (roflumilast) με την τελευταία να θεωρείται πιο εκλεκτική και με μεγαλύτερο θεραπευτικό εύρος. |
Πηγές:
- Daxas - Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος
- Calverly P et al. Lancet 2009; 374: 685-94
- Fabbri L et al. Lancet 2009; 374: 695-703
- Περιοδικό Πνεύμων - Τεύχος 4 Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2006Τεύχος 4 Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2006Phospodiesterase-4 inhibitors: Revolutionary treatment or just an expensive theophylline?