Νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά - Δαβιγατράνη

Η δαβιγατράνη (Dabigatran - Pradaxa^®) είναι ένα αντιπηκτικό φάρμακο (ουσία που εμποδίζει την πήξη του αίματος και τον σχηματισμό πηγμάτων) με δράση άμεσου αναστολέα της θρομβίνης που προέρχεται μετά την απορρόφηση και μετατροπή μέσω υδρόλυσης καταλυόμενης από εστεράση από την ετεξιλική δαβιγατράνη (προφάρμακο).

Η αναστολή της θρομβίνης (πρωτεάση σερίνης) που είναι υπεύθυνη κατά τη διεργασία της πήξης για την μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες, από την δαβιγατράνη, εμποδίζει τη δημιουργία θρόμβων που θα μπορούσαν να προκαλέσουν εγκεφαλικό επεισόδιο σε άτομα με κολπική μαρμαρυγή ή φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια σε άτομα που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος.

Η δαβιγατράνη αναστέλλει επίσης την ελεύθερη θρομβίνη, τη θρομβίνη η οποία είναι δεσμευμένη στο ινώδες και τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από τη θρομβίνη.

Ο καταρράκτης της πήξης

Θεραπευτικές ενδείξεις:

• Πρωτογενής πρόληψη των φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης ισχίου ή χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης γόνατος.
• Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή με ένα ή περισσότερους από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου:
  • Προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, ή συστηματική εμβολή.
  • Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας < 40%.
  • Συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια, ≥ σταδίου 2 κατά ΝΥΗΑ (New York Heart Association).
  • Ηλικία ≥ 75 ετών.
  • Ηλικία ≥ 65 ετών σχετιζόμενη με ένα από τα ακόλουθα: σακχαρώδης διαβήτης, στεφανιαία νόσος ή υπέρταση.
• Θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και της πνευμονικής εμβολής και πρόληψη της υποτροπιάζουσας εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής σε ενήλικες.

Αντενδείξεις:

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
• Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 30 mL/λεπτό).
• Ενεργός κλινικά σημαντική αιμορραγία.
• Βλάβη ή κατάσταση, που θεωρείται ως σημαντικός παράγοντας κινδύνου μείζονος αιμορραγίας. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει:
  • τρέχουσα ή πρόσφατη εξέλκωση γαστρεντερικού σωλήνα,
  • παρουσία κακοήθων νεοπλασμάτων με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας,
  • πρόσφατη κάκωση εγκεφάλου ή σπονδυλικής στήλης,
  • πρόσφατη χειρουργική επέμβαση εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης ή οφθαλμού,
  • πρόσφατη ενδοκράνια αιμορραγία,
  • γνωστοί ή πιθανοί κιρσοί του οισοφάγου,
  • αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες,
  • αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδονωτιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές διαταραχές.
• Συγχορηγούμενη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά π.χ:
  • μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (UFH),
  • μικρού μοριακού βάρους ηπαρίνες (ενοξαπαρίνη, δαλτεπαρίνη κλπ)
  • παράγωγα της ηπαρίνης (φονταπαρινούξη κλπ),
  • από του στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, ριβαροξαβάνη, απιξαμπάνη κ.λ.π.) εκτός ειδικών περιπτώσεων. Αυτές είναι αλλαγή της αντιπηκτικής αγωγής, όταν δίνεται μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη σε δόσεις απαραίτητες για τη διατήρηση ανοιχτού ενός κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα ή όταν δίνεται μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη κατά τη διάρκεια κατάλυσης με καθετήρα για κολπική μαρμαρυγή.
• Ηπατική δυσλειτουργία ή ηπατική νόσος αναμενόμενη να έχει οποιαδήποτε επίπτωση στην επιβίωση.
• Ταυτόχρονη αγωγή με τους ακόλουθους ισχυρούς αναστολείς P-gp (Ρ-γλυκοπρωτεΐνη): συστηματικώς χορηγούμενη κετοκοναζόλη, κυκλοσπορίνη, ιτρακοναζόλη, δρονεδαρόνη και ο συνδυασμός σταθερής δόσης γκλεκαπρεβίρης/πιμπρεντασβίρης.
• Προσθετικές καρδιακές βαλβίδες που απαιτούν αντιπηκτική αγωγή.

Δοσολογία:

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση της δαβιγατράνης είναι 300 mg λαμβανόμενα από του στόματος (150 mg δύο φορές την ημέρα). Η αγωγή πρέπει να συνεχίζεται μακροχρόνια.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών που χρειάζονται μειωμένη ημερήσια δόση:

• Οι ασθενείς ηλικίας 80 ετών και άνω πρέπει να ακολουθούν αγωγή με ημερήσια δόση των 220mg λαμβανόμενα ως ένα καψάκιο των 110mg δύο φορές την ημέρα.
• Ασθενείς μεταξύ 75-80 ετών πρέπει να ακολουθούν αγωγή με ημερήσια δόση των 300mg λαμβανόμενα ως ένα καψάκιο των 150mg δύο φορές την ημέρα. Μια ημερήσια δόση των 220mg λαμβανόμενη ως ένα καψάκιο των 110mg δύο φορές την ημέρα μπορεί να ληφθεί υπόψιν εξατομικευμένα, με βάση την κρίση του θεράποντος ιατρού, όταν ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος είναι χαμηλός και ο κίνδυνος αιμορραγίας υψηλός.
• Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα δαβιγατράνη και βεραπαμίλη, η ημερήσια δόση θα πρέπει να μειώνεται σε 220 mg λαμβανόμενα ως ένα καψάκιο των 110mg δύο φορές την ημέρα.
• Για άτομα με γαστρίτιδα, οισοφαγίτιδα, ή γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, μπορεί να εξεταστεί η χορήγηση ημερήσιας δόσης των 220mg λαμβανόμενη ως ένα καψάκιο των 110mg δύο φορές την ημέρα.
• Για ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL 30-50 ml/λεπτό), η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι επίσης 300mg λαμβανόμενα ως ένα καψάκιο των 150mg δύο φορές ημερησίως. Εντούτοις, για ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρέπει να ληφθεί υπόψη μείωση της ημερήσιας δόσης των 220mg λαμβανόμενα ως ένα καψάκιο των 110mg δύο φορές ημερησίως.
• Η αγωγή με δαβιγατράνη σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης (CrCL) < 30 ml/λεπτό) αντενδείκνυται.

Πριν την έναρξη θεραπείας με δαβιγατράνη, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται μέσω υπολογισμού της κάθαρσης κρεατινίνης (CrCI) με την μέθοδο Cockgroft-Gault ώστε να αποκλείονται της θεραπείας ασθενείς με βαρειά νεφρική ανεπάρκεια (δηλ. με CrCI < 30 min/ml). Σε ασθενείς υπό θεραπεία με δαβιγατράνη η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται σε συγκεκριμένες κλινικές καταστάσεις όταν υπάρχει υποψία ότι η νεφρική λειτουργία μπορεί να μειωθεί ή να επιδεινωθεί (π.χ. υπο-ογκαιμία, αφυδάτωση, και με ορισμένα συγχορηγούμενα φάρμακα).

Σε ηλικιωμένους ασθενείς (> 75 ετών) ή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται τουλάχιστον μία φορά τον χρόνο.

Τρόπος χορήγησης

Η δαβιγατράνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Το καψάκιο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με νερό χωρίς να θρυμματίζεται, να μασάτε και ναι αδειάζονται τα σφαιρίδια από το καψάκιο καθώς αυτό μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών σε δυνητικά αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας:

Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (πίνακας) πρέπει να είναι υπό αυξημένη κλινική παρακολούθηση (διερεύνηση σημείων αιμορραγίας ή αναιμίας). Η προσαρμογή της δόσης πρέπει να αποφασίζεται κατά την κρίση του ιατρού, με βάση την εκτίμηση του πιθανού οφέλους και κινδύνου σε κάθε ασθενή ξεχωριστά. Η διενέργεια μιας δοκιμασίας πήξης μπορεί να βοηθήσει στην αναγνώριση ασθενών σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας προκαλούμενο από υπερβολική έκθεση στη δαβιγατράνη. Όταν αναγνωρισθεί υπερβολική έκθεση στη δαβιγατράνη σε ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, συνιστάται ημερήσια δόση των 220mg λαμβανόμενη ως ένα καψάκιο των 110mg δύο φορές την ημέρα. Όταν συμβεί κλινικά αξιόλογη αιμορραγία, η αγωγή πρέπει να διακοπεί.

Όπως με όλα τα αντιπηκτικά, η δαβιγατράνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε καταστάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Αιμορραγία μπορεί να συμβεί σε οποιοδήποτε σημείο κατά τη θεραπεία με δαβιγατράνη. Μια ανεξήγητη πτώση στην αιμοσφαιρίνη και/ή στον αιματοκρίτη ή στην αρτηριακή πίεση θα πρέπει να οδηγήσει σε αναζήτηση σημείου αιμορραγίας. Στενή κλινική επιτήρηση συνιστάται κατά τη διάρκεια της αγωγής, ιδιαίτερα εάν συνδυάζονται παράγοντες κινδύνου.

Εγχείρηση και επεμβάσεις:

Ασθενείς που λαμβάνουν δαβιγατράνη και υποβάλλονται σε εγχείρηση ή επεμβατικές διαδικασίες βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία. Ως εκ τούτου, οι χειρουργικές επεμβάσεις μπορεί να χρειάζονται προσωρινή διακοπή του δαβιγατράνη.

Η απομάκρυνση της δαβιγατράνη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να διαρκέσει περισσότερο χρόνο. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από οποιεσδήποτε διαδικασίες.

Επείγουσα εγχείρηση ή επείγουσες διαδικασίες:

Η δαβιγατράνη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά. Όταν απαιτείται ταχεία αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης διατίθεται ειδικός παράγοντας αναστροφής [Praxbind^®, ιδαρουσιζουμάμπη (idarucizumab)] στην δαβιγατράνη. Η θεραπεία αναστροφής εκθέτει τους ασθενείς στο θρομβωτικό κίνδυνο της υποκείμενης νόσου τους. Η θεραπεία με δαβιγατράνη μπορεί να ξαναρχίσει 24 ώρες μετά τη χορήγηση της ιδαρουσιζουμάμπης, εάν ο ασθενής είναι κλινικά σταθερός και έχει επιτευχθεί επαρκής αιμόσταση.

Υποξεία εγχείρηση/επεμβάσεις:

Η δαβιγατράνη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά. Μια εγχείρηση/επέμβαση θα πρέπει να καθυστερείται εάν είναι δυνατόν τουλάχιστον 12 ώρες μετά την τελευταία δόση. Εάν η εγχείρηση δεν μπορεί να καθυστερήσει ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να είναι αυξημένος. Αυτός ο κίνδυνος αιμορραγίας θα πρέπει να αξιολογείται σε σχέση με το επείγον της επέμβασης.

Εκλεκτική εγχείρηση:

Εάν είναι δυνατόν, η δαβιγατράνη θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν από επεμβατικές ή χειρουργικές διαδικασίες. Σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας ή σε μείζονα εγχείρηση όπου μπορεί να απαιτείται πλήρης αιμόσταση εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής της δαβιγατράνης 2-4 ημέρες πριν την εγχείρηση. Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει τους κανόνες διακοπής:

Αναισθησία με ενδορραχιαία έγχυση/επισκληρίδιος αναισθησία/οσφυονωτιαία παρακέντηση:

Ο κίνδυνος των ραχιαίων ή επισκληρίδιων αιματωμάτων μπορεί να είναι αυξημένος σε περιπτώσεις τραυματικής ή επαναλαμβανόμενης παρακέντησης και από την παρατεταμένη χρήση των επισκληρίδιων καθετήρων. Μετά την απομάκρυνση ενός καθετήρα, ένα διάστημα τουλάχιστον 2 ωρών πρέπει να παρέλθει πριν τη χορήγηση της πρώτης δόσης της δαβιγατράνης. Αυτοί οι ασθενείς χρειάζονται συχνή παρακολούθηση για νευρολογικά σημεία και συμπτώματα ραχιαίων ή επισκληρίδιων αιματωμάτων.

Δοκιμασίες πήξης και ερμηνεία τους:

Η θεραπεία με δαβιγατράνη δεν απαιτεί τακτικές εξετάσεις παρακολούθησης της πήξης, είτε πρόκειται για βραχυχρόνια, είτε για μακροχρόνια θεραπεία. Ωστόσο, σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας ή σε ασθενείς υπό αγωγή με δαβιγατράνη που παρουσιάζονται στα τμήματα επειγόντων περιστατικών, μπορεί να είναι χρήσιμη η αξιολόγηση της πηκτικότητας αίματος σε ασθενή υπό αγωγή με δαβιγατράνη. Υπάρχει στενή συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης πλάσματος της δαβιγατράνης και του βαθμού της αντιπηκτικής δράσης. Οι δοκιμασίες που ακολουθούν μπορούν να βοηθήσουν στη εκτίμηση του κινδύνου αιμορραγίας:

• Η δοκιμασία ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (αΡΤΤ) μπορεί να χρησιμεύσει στην ανίχνευση υπερβολικής αντιπηκτικής δράσης, παρόλο που ο αΡΤΤ έχει μικρότερη ευαισθησία ως προς τη δράση της δαβιγατράνης σε επίπεδα που υπερβαίνουν τα θεραπευτικά (τις πρώτες 2-3 ημέρες μετά την εγχείρηση, μπορούν να ανιχνευτούν ψευδώς παρατεταμένες τιμές). Μία τιμή αΡΤΤ >80 δευτερόλεπτα στο χαμηλότερο σημείο (όταν πρέπει να χορηγηθεί η επόμενη δόση) σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας.
• Ο μετρούμενος χρόνος θρομβίνης (ΤΤ) είναι μια τιμή η οποία εξαρτάται από το μετρητή πήξης από την παρτίδα της θρομβίνης που χρησιμοποιείται στη μέτρηση. Για το λόγο αυτό συνιστάται η χρήση της βαθμονομημένης δοκιμασίας αναστολέα θρομβίνης Hemoclot^® (μία δοκιμασία χρόνου αραιωμένης θρομβίνης dTT) με πρότυπα δαβιγατράνης για τον υπολογισμό της συγκέντρωσης τη δαβιγατράνης αντί του προσδιορισμού του ΤΤ. Μια τιμή ΤΤ μέσω της βαθμονομημένης δοκιμασίας αναστολέα θρομβίνης Hemoclot^®>200 ng/mL συγκέντρωσης πλάσματος δαβιγατράνης (περίπου >65 δευτερόλεπτα) πριν από τη λήψη της επόμενης δόσης του φαρμάκου έπειτα από δις ημερήσια χορήγηση 150 mg (μετρούμενη στο χαμηλότερο σημείο, δηλ. 10-16 ώρες μετά την προηγούμενη δόση) σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας. Μία φυσιολογική τιμή ΤΤ υποδηλώνει απουσία κλινικά αξιόλογης αντιπηκτικής δράσης της δαβιγατράνης.
• Ο χρόνος πήξης Ecarin (ECT) προσδιορίζει τη δραστικότητα των άμεσων αναστολέων - θρομβίνης. ECT αυξημένος περίπου 3-4 φορές σε σχέση με τα φυσιολογικά επίπεδα πριν από τη λήψη της επόμενης δόσης της δαβιγατράνης (μετρούμενος στο χαμηλότερο σημείο) σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας.
• Ο χρόνος προθρομβίνης (INR) δεν είναι αρκετά ευαίσθητος και δε συνιστάται.

Χρονική στιγμή: Οι παράμετροι πήξης εξαρτώνται από το χρόνο που λήφθηκε το δείγμα αίματος σε σχέση με το χρόνο που χορηγήθηκε η προηγούμενη δόση. Τα αποτελέσματα που θα προκύψουν από ένα δείγμα αίματος που λήφθηκε 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δαβιγατράνης (μέγιστο επίπεδο) θα είναι διαφορετικά (υψηλότερα) σε όλες τις δοκιμασίες πήξης συγκριτικά με ένα δείγμα αίματος που λήφθηκε 10-16 ώρες (χαμηλότερο επίπεδο) μετά από τη χορήγη της ίδιας δόσης.

Για την εκτίμηση του κινδύνου αιμορραγίας, εκτός από τη βαθμονομημένη δοκιμασία αναστολέα θρομβίνης Hemoclot^® για την δαβιγατράνη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν άλλες δοκιμασίες ποιοτικού προσδιορισμού όπως οι αΡΤΤ, ECT ή ΤΤ. Για τον ποσοτικό προσδιορισμό των συγκεντρώσεων πλάσματος της δαβιγατράνης, είναι διαθέσιμη μόνο η βαθμονομημένη δοκιμασία αναστολέα θρομβίνης Hemoclot^® για την δαβιγατράνη.

Συστάσεις για περιπτώσεις υπερδοσολογίας:

Δόσεις της δαβιγατράνης πέραν των συνιστώμενων, εκθέτουν τον ασθενή σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, δοκιμασίες πήξης μπορούν να βοηθήσουν να προσδιορισθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας. Υπερβολική αντιπηκτική δράση μπορεί να απαιτεί διακοπή της αγωγής με δαβιγατράνη. Καθώς η πρωτεϊνική σύνδεση είναι χαμηλή, η δαβιγατράνη μπορεί να απομακρυνθεί μέσω αιμοδιύλισης. Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία που να δείχνει το πρακτικό όφελος αυτής της προσέγγισης από κλινικές μελέτες. Σε περίπτωση αιμορραγικών επιπλοκών, η αγωγή θα πρέπει να διακοπεί και η αιτία της αιμορραγίας να διερευνηθεί. Εφόσον η δαβιγατράνη αποβάλλεται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού, θα πρέπει να διατηρηθεί επαρκής διούρηση.

Για περιπτώσεις όπου απαιτείται ταχεία αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης του PRADAXA® (περιπτώσεις απειλητικής για τη ζωή ή ανεξέλεγκτης αιμορραγίας ή επείγουσα εγχείρηση/επείγουσες διαδικασίες), διατίθεται ειδικός παράγοντας αναστροφής (Praxbind^®, ιδαρουσιζουμάμπη). Θα πρέπει να ληφθεί υπ' όψιν η κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή, όπως χειρουργική αιμόσταση και αντικατάσταση όγκου αίματος. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης φρέσκου πλήρους αίματος ή φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος και/ή συμπυκνωμάτων αιμοπεταλίων σε περιπτώσεις όπου υπάρχει θρομβοπενία ή έχουν χρησιμοποιηθεί αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα μακράς δράσης. Τα συμπυκνώματα των παραγόντων πήξης (ενεργοποιημένα ή μη) ή ο ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa μπορεί να ληφθούν υπόψη.

Ενημέρωση ασθενών:

• Όλοι οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν δαβιγατράνη θα πρέπει να προμηθεύονται με μία Κάρτα Ασθενούς και να ενημερώνονται για:
  • Σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας και πότε να ζητούν τη συμβουλή ενός επαγγελματία υγείας.
  • Τη σημαντικότητα της συμμόρφωσης στη θεραπεία
  • Την ανάγκη να έχουν πάντα μαζί τους την Κάρτα Ασθενούς
  • Την ανάγκη να ενημερώνουν τους επαγγελματίες υγείας ότι λαμβάνουν αγωγή με δαβιγατράνη εάν πρέπει να υποβληθούν σε κάποια εγχείρηση ή επεμβατική διαδικασία.

Οι συστάσεις που δίδονται εντός του παρόντος οδηγού συνταγογράφησης αναφέρονται μόνο στη χρήση της δαβιγατράνης για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή με δύο φορές την ημέρα χορήγηση.

Νεότερος οδηγός συνταγογράφησης: Boehringer Ingelheim GmbH - Pradaxa^® - Μέτρα Ελαχιστοποίησης Κινδύνου

Πηγή:

• Pradaxa^® - Οδηγός συνταγογράφησης για πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή -Boehringer Ingelheim.
• Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος - Pradaxa^®.
• European Medicines Agency updates patient and prescriber information for Pradaxa^®