Νέες αναφορές σοβαρής ηπατοτοξικότητας που σχετίζονται με την χρήση της αγομελατίνης (Agomelatine - Valdoxan®), καθιστούν αναγκαία την παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας των ασθενών υπό αγωγή με αγομελατίνη.
Από την έκδοση της άδειας κυκλοφορίας το Φεβρουάριο 2009, έχουν αναφερθεί αρκετά σοβαρά περιστατικά ηπατοτοξικότητας, με την αγομελατίνη. Σε αυτά τα περιστατικά περιλαμβάνονται και 6 αναφορές για ηπατική ανεπάρκεια.
Μηχανισμός δράσης της αγομελατίνης
Οι συνταγογράφοι ιατροί, πέραν το ότι δεν πρέπει να χορηγούν την αγομελατίνη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (δηλαδή κίρρωση ή ενεργή ηπατική νόσο), θα πρέπει να πραγματοποιούν δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν αγομελατίνη κατά την έναρξη της αγωγής και περιοδικά, μετά από τρεις εβδομάδες, έξι εβδομάδες (λήξη της οξείας φάσης), δώδεκα εβδομάδες, εικοσιτέσσερις εβδομάδες (λήξη της φάσης συντήρησης) και από εκεί και μετά, όταν αυξάνεται η δόση της αγομελατίνης, στα ίδια χρονικά διαστήματα όπως ισχύει κατά την έναρξη, ή όποτε ενδείκνυται κλινικά.
Κάθε ασθενής που παρουσιάζει αυξημένες τρανσαμινάσες του ορού θα πρέπει να επαναλαμβάνει τις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας εντός 48 ωρών. Η αγωγή θα πρέπει να διακόπτεται εάν η αύξηση των τρανσαμινασών του ορού υπερβαίνει κατά 3 φορές το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους, ή εάν οι ασθενείς παρουσιάζουν συμπτώματα ή σημεία ενδεχόμενης ηπατικής βλάβης, όπως: σκουρόχρωμα ούρα, ανοιχτόχρωμα κόπρανα, κίτρινο δέρμα/μάτια, πόνο στην άνω δεξιά κοιλιακή χώρα, νεοεμφανιζόμενη, εμμένουσα και ανεξήγητη κόπωση.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα συμπτώματα ενδεχόμενης ηπατικής βλάβης και να συμβουλεύονται να διακόπτουν άμεσα τη λήψη της αγομελατίνης και να ζητούν επειγόντως ιατρική συμβουλή, εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.
Επιπλέον απαιτείται προσοχή όταν η αγομελατίνη χορηγείται σε ασθενείς με από πριν την αγωγή αυξημένες τρανσαμινάσες, ή με παράγοντες κινδύνου ηπατικής βλάβης, π.χ. παχυσαρκία / υπέρβαροι / μη αλκοολικής αιτιολογίας λιπώδη νόσο του ήπατος, που καταναλώνουν μεγάλη ποσότητα οινοπνεύματος ή λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με κίνδυνο ηπατικής βλάβης, διαβήτη.
Ο κίνδυνος για αυξημένες τρανσαμινάσες σε ασθενείς που παίρνουν αγομελατίνη είναι γνωστός από την έγκριση το Φεβρουάριο 2009. Περιστατικά ηπατικής βλάβης, συμπεριλαμβανομένων αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων που υπερβαίνουν τις 10 φορές το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους, ηπατίτιδα και ίκτερος έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με αγομελατίνη, μετά την κυκλοφορία της. Η πλειονότητα των ανωμαλιών αυτών παρουσιάστηκε κατά τους πρώτους μήνες θεραπείας. Ο τύπος της ηπατικής βλάβης φαίνεται να είναι κυρίως ηπατοκυτταρικός. Όταν διακόπτονταν η αγομελατίνη, οι τρανσαμινάσες του ορού επανέρχονταν συνήθως στα φυσιολογικά όρια.
Η Επιτροπή του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων για Φαρμακευτικά Προϊόντα Ανθρώπινης Χρήσης (CHMP) έχει κάνει ανασκόπηση όλων των διαθέσιμων δεδομένων για αυξημένες τρανσαμινάσες, από κλινικές μελέτες και από στοιχεία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Η ανασκόπηση κατέδειξε ότι στις κλινικές μελέτες η αύξηση των τρανσαμινασών, (> 3 φορές το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους) παρατηρήθηκε σε ασθενείς υπό αγωγή με αγομελατίνη ιδιαίτερα στη δόση των 50 mg (2,5 % έναντι 1,4 % με τα 25 mg). Μερικοί ασθενείς στην καθημερινή κλινική πρακτική, παρουσίασαν ηπατικές αντιδράσεις μετά από αύξηση της δόσης.
Για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος της αύξησης των τρανσαμινασών, η CHMP συμπέρανε ότι θα πρέπει να ενισχυθούν οι πληροφορίες για το προϊόν με το να συμπεριληφθούν νέες προειδοποιήσεις, επιπρόσθετες δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας όταν αυξάνεται η δόση και υπενθύμιση στους συνταγογράφους γιατρούς για τις υπάρχουσες προειδοποιήσεις σχετικά με την ηπατική λειτουργία, όπως αναλύεται παραπάνω.
|
Υπενθυμίζεται ότι η αγομελατίνη ενδείκνυται για την θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων σε ενήλικες με συνιστώμενη δόση τα 25 mg μία φορά την ημέρα, χορηγούμενη από το στόμα, πριν τη βραδινή κατάκλιση, η οποία θα πρέπει να διπλασιαστεί μετά από δύο εβδομάδες αγωγής, εάν δεν σημειωθεί βελτίωση των συμπτωμάτων, στα 50 mg μία φορά την ημέρα, δηλαδή δύο δισκία των 25 mg, που θα λαμβάνονται μαζί πριν την βραδινή κατάκλιση. Η αγομελατίνη είναι μελατονινεργικός αγωνιστής (των υποδοχέων MT1 και MT2) και ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-HT2C. Μελέτες σύνδεσης δείχνουν ότι η αγομελατίνη δεν ασκεί καμιά επίδραση στην πρόσληψη των μονοαμινών και δεν έχει συγγένεια με τους α, β αδρενεργικούς, ισταμινεργικούς, χολινεργικούς, ντοπαμινεργικούς υποδοχείς και τους υποδοχείς βενζοδιαζεπίνης. Η αγομελατίνη συντονίζει εκ νέου τους κιρκάδιους ρυθμούς σε μοντέλα ζώων με αποδιοργάνωση των κιρκάδιων ρυθμών. Η αγομελατίνη αυξάνει την έκλυση νοραδρεναλίνης και ντοπαμίνης ειδικά στο μετωπιαίο φλοιό και δεν επηρεάζει τα εξωκυττάρια επίπεδα σεροτονίνης και έχει επιδείξει αντικαταθλιπτικού τύπου δράση σε μοντέλα ζώων με κατάθλιψη (δοκιμασία εκμαθημένης απελπισίας, δοκιμασία συμπεριφοριολογικής απελπισίας, χρόνιο ήπιο stress), καθώς και σε μοντέλα με αποσυντονισμό του κιρκάδιου ρυθμού και σε μοντέλα που σχετίζονται με stress και άγχος. Στον άνθρωπο, η αγομελατίνη διαθέτει ιδιότητες θετικής μετατόπισης φάσης: προκαλεί προώθηση φάσης του ύπνου, της μείωσης της θερμοκρασίας του σώματος και της έναρξης έκκρισης της μελατονίνης. |
Οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να αναφέρουν οποιαδήποτε ύποπτη ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη χρήση της αγομελατίνης στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Τμήμα Ανεπιθύμητων Ενεργειών, συμπληρώνοντας την Κίτρινη Κάρτα κάνοντας κλικ εδώ.
Πηγή:
- Ενημερωτική επιστολή προς τους Επαγγελματίες Υγείας σχετικά με τον κίνδυνο για ηπατοτοξικότητα με την αγομελατίνη (Valdoxan®) από την εταιρεία Servier Hellas.
- Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος Valdoxan®