Η παρακεταμόλη (ακεταμινοφαίνη) είναι το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο αναλγητικό στον κόσμο και ένα από τα συχνότερα αίτια δηλητηριάσεων (paracetamol poisoning or acetaminophen poisoning) που οφείλονται σε φαρμακευτικούς παράγοντες. Η πρωταρχική κλινική εκδήλωση της δηλητηρίασης με παρακεταμόλη είναι η ηπατοτοξικότητα, που εκδηλώνεται λόγω της συσσώρευσης του τοξικού ενδιάμεσου μεταβολίτη Ν-ακετυλο-p-βενζοκινονιμίνης (NAPQI), όταν εξαντλούνται τα ηπατικά αποθέματα γλουταθειόνης, αλλά και η οξεία σωληναριακή νέκρωση, η παγκρεατίτιδα και η νέκρωση του μυοκαρδίου.
Η παρακεταμόλη απορροφάται από το στόμαχο και την ανώτερη μοίρα του εντέρου. Μετά από λήψη θεραπευτικής δόσης σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης του φαρμάκου, τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα παρατηρούνται σε 1-2 ώρες, ενώ μετά από λήψη τοξικής δόσης τα μέγιστα επίπεδα παρατηρούνται σε 2-4 ώρες. Η παρακεταμόλη μεταβολίζεται στο ήπαρ σε ποσοστό 96%, ενώ σε ποσοστό 2-4% αποβάλλεται αναλλοίωτη στα ούρα. Οι δύο κύριες οδοί μεταβολισμού της οδηγούν στην παραγωγή ανενεργών γλυκουρονικών και θειικών εστέρων, που αποβάλλονται με τα ούρα. Ένα μικρό ποσοστό της (5%) μεταβολίζεται στο ήπαρ από το σύστημα του κυτοχρώματος P450 και σχηματίζει τον τοξικό ενδιάμεσο μεταβολίτη Ν-ακετυλ-p-βενζοκινονιμίνη (NAPQI). Σε θεραπευτικές δόσεις, η ποσότητα του NAPQI που παράγεται είναι μικρή και συνδέεται με γλουταθειόνη, σχηματίζοντας το μη τοξικό μερκαπτουρικό οξύ.
Σε υπερδοσολογία, στις δύο πρώτες μεταβολικές οδούς επέρχεται κορεσμός και το μεγαλύτερο ποσοστό παρακεταμόλης μεταβολίζεται μέσω του κυτοχρώματος P450 οδηγώντας σε παραγωγή μεγάλων συγκεντρώσεων NAPQI και σε εξάντληση των αποθεμάτων γλουταθειόνης.
Στους πιθανούς μηχανισμούς τοξικότητας του φαρμάκου αναφέρονται:
- η σύνδεση του NAPQI με τις σουλφυδρυλικές ομάδες ηπατικών πρωτεϊνών, που οδηγεί σε καταστροφή οργανυλίων, ενζυμική διαρροή και τελικώς ηπατική νέκρωση και κυτταρικό θάνατο,
- η οξείδωση από το NAPQI σουλφυδρυλικών ομάδων ένζυμων που σχετίζονται με το μεταβολισμό του ασβεστίου, με αποτέλεσμα την αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης ιόντων ασβεστίου και τον κυτταρικό θάνατο,
- η παραγωγή ελευθέρων ριζών υδροξυλίου και οξυγόνου, που προκαλούν κυτταρική βλάβη και
- δευτεροπαθείς διαταραχές της μικροκυκλοφορίας (ενεργοποίηση ουδετεροφίλων, μικροαγγειακές θρομβώσεις), που επιτείνουν την αρχική ηπατική βλάβη και επεκτείνουν τη νέκρωση με σχηματισμό ισχαιμικών εμφράκτων.
Η ποσότητα της παρακεταμόλης που απαιτείται για να προκληθεί ηπατική τοξικότητα ποικίλλει ανάλογα με τον σωματότυπο και την ηπατική λειτουργία του ασθενούς. Συστήνεται η ημερήσια πρόσληψη της παρακεταμόλης να μην υπερβαίνει τα 4 g για τους ενήλικες και τα 90 mg/kg σε παιδιά.
Κλινική εικόνα:
Η κλινική εικόνα ποικίλλει ανάλογα με τη ληφθείσα δόση και το χρονικό διάστημα που έχει μεσολαβήσει από τη λήψη της παρακεταμόλης.
- Φάση I (0-24 ώρες): τα αρχικά συμπτώματα μπορεί να είναι ήπια ή να απουσιάζουν εντελώς και περιλαμβάνουν ανορεξία, εφίδρωση, αδιαθεσία, ναυτία, έμετο και μια υποκλινική αύξηση των τρανσαμινασών.
- Φάση II (24-72 ώρες): πόνος άνω δεξιού κοιλιακού τεταρτημορίου, έμετος, υπνηλία, ταχυκαρδία, υπόταση και συνεχιζόμενη αύξηση των τρανσαμινασών.
- Φάση III (72-96 ώρες): ηπατική νέκρωση με πόνο στην κοιλιά, ίκτερο, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, διαταραχές πήξης, υπογλυκαιμία, θνητότητα από νεφρική ανεπάρκεια λόγω πολυοργανικής ανεπάρκειας.
- Φάση IV (4 ημέρες - 3 εβδομάδες): πλήρης αντιμετώπιση των συμπτωμάτων και πλήρης αντιμετώπιση των οργανικής ανεπάρκειας.
Εργαστηριακός έλεγχος:
- Ο εργαστηριακός έλεγχος πρέπει να περιλαμβάνει μία άμεση μέτρηση των επιπέδων της παρακεταμόλης πλάσματος και μια δεύτερη μέτρηση περίπου 4 ώρες μετά την αρχική λήψη της παρακεταμόλης, αλλά μπορούν να γίνουν και διαδοχικές μετρήσεις κάθε 2 έως 4 ώρες μέχρι να σταθεροποιηθούν ή να μειωθούν τα επίπεδά της. Οι μετρήσεις αυτές πρέπει να απεικονιστούν στο νομογράφημα Rumack-Matthew (εικόνα) ώστε να υπολογιστεί η πιθανή ηπατική τοξικότητα και να αποφασιστεί η λήψη αντιδότου από τον ασθενή εφόσον τα αρχικά επίπεδα παρακεταμόλης πλάσματος βρίσκονται πάνω από την κατώτερη γραμμή αναφοράς. Ωστόσο το νομογράφημα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που εισέρχονται >24 ώρες μετά τη λήψη, έχουν κάνει λήψη παρασκευασμάτων παρατεταμένης έκλυσης, ή μακροχρόνια χρήση ή όταν δεν είναι γνωστό πότε έγινε η λήψη.
- Σε όλους τους ασθενείς πρέπει να γίνουν αρχικές μετρήσεις των τρανσαμινασών (AST, ALT), της χολερυθρίνης, του INR, της ουρίας και της κρεατινίνης.
- Κατά την εισαγωγή του ασθενούς για νοσηλείας συστήνεται η διενέργεια τοξικολογικής εξέτασης αίματος και ούρων για άλλες πιθανές τοξικές ουσίες. Επίσης, πρέπει να γίνει εξέταση για ιογενείς ηπατίτιδες. Σε όλες τις γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να γίνετε μέτρηση της β-hCG για τον έλεγχο πιθανής εγκυμοσύνης.
Νομόγραμμα των Rumack-Matthew. Ημιλογαριθμικός χάρτης των συγκεντρώσεων παρακεταμόλης (acetaminophen) σε σχέση με το χρόνο μετά τη λήψη.
Θεραπεία:
Τα άτομα που έχουν λάβει μεγάλη ποσότητα παρακεταμόλης ή άλλης τοξικής ουσίας πρέπει να επικοινωνήσουν άμεσα με το κέντρο δηλητηριάσεων στο τηλέφωνο 210 7793777.
Η τοξική δόση της παρακεταμόλης συνήθως υπερβαίνει τα 7 g ή 150 mg/kg σε ενήλικο άτομο. Οι χρόνιοι αλκοολικοί, όπως επίσης και τα άτομα με ψυχογενή ανορεξία, καχεξία, HIV-λοίμωξη και χρόνια ηπατοπάθεια, έχουν ελαττωμένα αποθέματα γλουταθειόνης και μπορεί να παρουσιάσουν ηπατοτοξικότητα με μικρότερες δόσεις παρακεταμόλης. Ομοίως, τα άτομα που λαμβάνουν φάρμακα που επάγουν το κυτόχρωμα P450 (ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, ομεπραζόλη), με αποτέλεσμα την παραγωγή μεγάλων ποσοτήτων NAPQI, έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία στην παρακεταμόλη.
Η Ν-ακετυλοκυστεΐνη (NAC) αποτελεί το φάρμακο επιλογής για τη δηλητηρίαση από παρακεταμόλη και είναι περισσότερο αποτελεσματική όταν χορηγείται στη διάρκεια των 8 πρώτων ωρών. Εντούτοις και η όψιμη χορήγησή της (15 ώρες μετά την υπερδοσολογία παρακεταμόλης) έχει αποδειχθεί ότι είναι ασφαλής, ενώ ωφέλιμα αποτελέσματα μπορεί να επιτευχθούν πιθανώς και με χορήγηση του φαρμάκου μέχρι και μετά από 24 ώρες. Επιπρόσθετα, η αγωγή με Ν-ακετυλοκυστεΐνη σε ασθενείς που έχουν ήδη εκδηλώσει κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια ελαττώνει τη νοσηρότητα και τη θνητότητα. Ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών μετά από τη χορήγηση της Ν-ακετυλοκυστεΐνης.
- Ως ηπατοτοξικότητα ορίζεται η οποιαδήποτε αύξηση των τρανσαμινασών (ALT ή AST) >1000 IU/L ενώ ως ηπατική ανεπάρκεια η ηπατοτοξικότητα που συνοδεύεται από ηπατική εγκεφαλοπάθεια. Για όσους δεν μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως προς τον κίνδυνο χρησιμοποιώντας το νομογράφημα, συστήνεται η άμεση χορήγηση Ν-ακετυλκυστεῒνης σε άτομα άνω των 12 ετών και εφόσον έχουν παρέλθει πάνω από 8 ώρες από την κατάποση.
- Χορήγηση ενεργού άνθρακα 1g/kg από του στόματος μπορεί να γίνει εφόσον ο ασθενής προσέλθει εντός 1 ώρας από την κατάποση ή εάν ο ιατρός υποπτεύεται αλόγιστη χρήση φαρμάκων που καθυστερεί τη γαστρική εκκένωση.
- Η χορήγηση της Ν-ακετυλκυστεΐνης (NAC) είτε με ενδοφλέβια έγχυση (Acetadote®) είτε δια του στόματος (Mucomyst®) πρέπει να ξεκινήσει άμεσα εφόσον τα επίπεδα παρακεταμόλης στο αίμα 4 ώρες μετά την κατάποση είναι εντός του εύρους τοξικότητας. Η δόση φόρτισης για ενδοφλέβια χορήγηση ακετυλκυστεΐνης είναι 150 mg/kg αραιωμένα σε 200 ml υδατικού διαλύματος γλυκόζης 5% (D5W) σε διάστημα 15 έως 60 λεπτών. Η δόση συντήρησης είναι 50 mg/kg αραιωμένα σε 500 mL υδατικού διαλύματος γλυκόζης 5% (D5W) σε διάστημα 4 ωρών, και στη συνέχεια 100 mg/kg αραιωμένα σε 1000 mL υδατικού διαλύματος γλυκόζης 5% (D5W) σε διάστημα 16 ωρών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία ή για αιμοκάθαρση. Ο συνολικός χρόνος χορήγησης είναι 21 ώρες.
- Η δόση στην από του στόματος χορήγηση της Ν-ακετυλκυστεΐνης (NAC) είναι 140 mg/kg για φόρτιση, ακολουθούμενη από 70 mg/kg κάθε 4 ώρες για ένα σύνολο 17 δόσεων. Η θεραπεία με Ν-ακετυλκυστεΐνη πρέπει να ξεκινήσει εντός 24 ωρών από την υπερβολική δόση παρακεταμόλης και για ένα χρονικό διάστημα 72 ωρών.
- Τα πλεονεκτήματα της ενδοφλέβιας χορήγησης είναι ο μικρότερος αριθμός δόσεων, η πιο αποτελεσματική απορρόφηση, η μικρότερη διάρκεια της θεραπείας, η μικρότερη συχνότητα ναυτίας και εμέτων και η έλλειψη αρνητικής επίδρασης του ενεργού άνθρακα στην απορρόφησή της.
- Η μέτρηση των επιπέδων παρακεταμόλης θα πρέπει να επαναλαμβάνεται κατά την διάρκεια της θεραπείας και να συνοδεύεται από επαναλαμβανόμενες μετρήσεις των τρανσαμινασών (AST και ALT) και του χρόνου προθρομβίνης (PT) 12-14 ώρες μετά την ενδοφλέβια έγχυση ακετυλκυστεΐνης. Η έγχυση της ακετυλκυστεΐνης θα πρέπει να συνεχίζεται για >16 ώρες εάν οι τρανσαμινάσες είναι αυξημένες, η συγκέντρωση παρακεταμόλης είναι μετρήσιμη ή εάν υπάρχει διαταραχή της πήξης (INR >1.5-2.0).
- Κατά την διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια επαρκή ποσότητα υγρών υδατικού διαλύματος γλυκόζης 5% σε μισό διάλυμα φυσιολογικού ορού (0,45%) (D5½NS) με ρυθμό 150 mL/ώρα.
- Για ασθενείς που λαμβάνουν Ν-ακετυλκυστεΐνη και έχουν ηπατική ανεπάρκεια, πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά τα ζωτικά σημεία, ο κορεσμός οξυγόνου μέσω παλμικής οξυμετρίας, η AST και η κρεατινίνη και να ελέγχεται η πιθανή εμφάνιση υπογλυκαιμίας ή λοίμωξης.
- Εάν τα επίπεδα παρακεταμόλης είναι μη τοξικά, η θεραπεία με Ν-ακετυλκυστεΐνη μπορεί να διακοπεί.
- Οι έγκυες γυναίκες που έχουν τοξικά επίπεδα παρακεταμόλης πλάσματος θα πρέπει να θεραπεύονται με αντίδοτο όσο το δυνατόν νωρίτερα. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η παρακεταμόλη προκαλεί τερατογένεση και η υπερδοσολογία της δεν αποτελεί από μόνη της λόγο διακοπής της κύησης και επιπλέον από την κλινική εμπειρία δεν υπάρχουν ενδείξεις για πιθανή τερατογόνο δράση της Ν-ακετυλκυστεΐνης.
Πηγή:
- Fred F. Ferri - Ferri’s Practical Guide: Fast Facts for Patient Care
- X. Βαδάλα, Π. Βλάχος - Δηλητηριάσεις με παρακεταμόλη και η αντιμετώπιση τους με χορήγηση αντιδότου - Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2002, 19(2):153-160