Φυλλικό οξύ

Οι όροι φυλλικό οξύ και φυλλικά (folate) χρησιμοποιούνται ως γενικοί για να υποδηλώνουν ή τη συγκεκριμένη χημική ουσία, το πτερυλογλουταμινικό οξύ ή μία ομάδα συζευγμένων ή όχι παραγώγων του. Τα παράγωγα αυτά συνθέτονται από διάφορα ανώτερα φυτά, όπως και από μικροοργανισμούς.

Τροφές πλούσιες σε φυλλικό οξύ είναι τα λαχανικά, το ήπαρ και διάφορα φρούτα ή χυμοί φρούτων. Τα 90% των φυλλικών βρίσκονται σε συζευγμένες μορφές. Πρέπει να τονισθεί ότι όταν τα λαχανικά και άλλα τρόφιμα βράζονται (ιδιαίτερα σε μεγάλους όγκους νερού) τότε μπορεί να καταστραφεί μέχρι και το 90% του φυλλικού οξέος.

Τα επίπεδα του φυλλικού οξέος στο οργανισμό είναι περίπου 10 mg που εναποθηκεύονται κυρίως στο ήπαρ. Οι ημερήσιες ανάγκες του οργανισμού στους ενηλίκους είναι 100 μg ενώ 13 μg αποβάλλονται καθημερινά κυρίως από τα ούρα. Τα αποθέματα είναι επαρκή μόνο για διάστημα 4 μηνών περίπου, και γι’ αυτό σοβαρή έλλειψη φυλλικού οξέος μπορεί να αναπτυχθεί εξαιρετικά γρήγορα.

Τα φυλλικά που προσλαμβάνονται με τις τροφές υφίστανται κυρίως τρεις χημικές αντιδράσεις, την αποσύζευξη των παραγώγων, την αναγωγή και την μεθυλίωση. Αποτέλεσμα αυτών των αντιδράσεων είναι το Ν-5 μεθυλτετραϋδρο-φυλλικό οξύ (N-5-methyl THF) που απορροφάται στη συνέχεια από τον εντερικό βλεννογόνο του δωδεκαδακτύλου και της νήστιδας. Μετά την απορρόφησή του, το N-5-methyl THF συνδέεται με πρωτεΐνες «μεταφορείς» για να μεταφερθεί στο ήπαρ και τους ιστούς. Τα αποθέματα φυλλικού στο ήπαρ είναι μικρά και επαρκούν για μερικούς μήνες.

Όπως η βιταμίνη Β₁₂ είναι απαραίτητη για τη σύνθεση του DNA και τη σωστή ωρίμανση και στη συνέχεια διαίρεση του πυρήνα, έτσι και το φυλλικό οξύ είναι αναγκαίο ως συνένζυμο σε αρκετά μεταβολικά συστήματα. Η έλλειψη του φυλλικού οξέος από τον οργανισμό έχει ως συνέπεια την μη παρεμβολή του 5, 10 methyl-THF ώστε να μετατραπεί η δεσοξυουρακίλη σε θυμίνη. Με το τρόπο αυτό η ελάττωση σύνθεσης κυρίως της θυμίνης επηρεάζει την σύνθεση του DNA με αποτέλεσμα την μεγαλοβλαστική παραμόρφωση.

Όπως είναι γνωστό, όταν ένα κύτταρο πρόκειται να διαιρεθεί, διπλασιάζει το DNA που βρίσκεται στον πυρήνα του. Όταν η σύνθεση του DNA (όπως στην περίπτωση της μεγαλοβλαστικής αναιμίας) είναι ελλειπής, τότε επιβραδύνεται η διαίρεση του κυττάρου. Η επιβράδυνση αυτή εκδηλώνεται μορφολογικά με τη μεταβολή της υφής του πυρήνα και τη διατήρηση του μεγάλου μεγέθους του κυττάρου (φυσιολογικά ο ερυθροβλάστης όσο προχωρεί στο επόμενο στάδιο ωρίμανσης μικραίνει ως προς το μέγεθος του). Με το τρόπο αυτό στην μεγαλοβλαστική αναιμία ο ερυθροβλάστης μεταμορφώνεται στον μεγαλοβλάστη (η ονομασία προέρχεται από το μεγάλο μέγεθος του κυττάρου) που διαφέρει από αυτόν ως προς τον πυρήνα και ως προς το μέγεθος. Το γεγονός αυτό αφορά όλα τα στάδια ωρίμανσης από του προερυθροβλάστη (προμεγαλοβλάστης) μέχρι του ώριμου ερυθροβλάστη (ώριμος μεγαλοβλάστης).

Όπως είναι αναμενόμενο, ο μεγαλοβλάστης του μυελού αποδίδει στην περιφέρεια μεγαλύτερο ερυθροκύτταρο από το φυσιολογικό (το μακροκύτταρο). Η βιταμίνη B₁₂ και το φυλλικό οξύ δεν επηρεάζουν τις λειτουργίες του πρωτοπλάσματος του κυττάρου. Για το λόγο αυτό η σύνθεση της αιμοσφαιρίνης που επιτελείται στο πρωτόπλασμα είναι φυσιολογική και προκύπτει έτσι το άλλο χαρακτηριστικό γνώρισμα του μεγαλοβλάστη, η ασυγχρονία ωρίμανσης πυρήνα και πρωτοπλάσματος που φαίνεται για ευνόητους λόγους περισσότερο στις ωριμότερες μορφές του μεγαλοβλάστη.

Ανάλογες μορφολογικές αλλαγές παρατηρούνται στα κύτταρα της κοκκιώδους (λευκής) σειράς, άωρα και ώριμα, όπως και στα μεγακαρυοκύτταρα. Ειδικότερα από τη λευκή σειρά, χαρακτηριστική είναι η ανεύρεση των γιγαντιαίων μεταμυελοκυττάρων και ραβδοπυρήνων (όπως αναφέρθηκε προηγουμένως το μεγαλύτερο μέγεθος φαίνεται ευκολότερα εκεί που αναμένεται να έχει ελαττωθεί το μέγεθος του κυττάρου), όπως και των μεγαλυτέρων και αωρότερων από τα φυσιολογικά μεγακαρυοκυττάρων.

Ο μυελός εμφανίζει πλούσια κυτταροβρίθεια που οφείλεται στη βραδεία ωρίμανση των αιμοποιητικών κυττάρων και στην καθυστερημένη απόδοση στην περιφέρεια. Οι χαρακτηριστικές μορφολογικές αλλαγές των κυττάρων στο μυελό, μπορεί να αναγνωρίζονται δύσκολα όταν η μεγαλοβλαστική αναιμία είναι μικρού βαθμού, όταν συμβάλλουν και άλλοι παράγοντες για την σοβαρότητα αναιμίας όπως: σιδηροπενία, λοίμωξη, κακοήθης νόσος, αιμόλυση κ.λ.π. ή όταν προηγείται μετάγγιση αίματος ή θεραπεία με Β₁₂ ή φυλλικό οξύ.

Αποτέλεσμα των διαταραχών που συμβαίνουν στον μυελό είναι η μη αποδοτική αιμοποίηση και η αυξημένη καταστροφή ερυθροκυττάρων στην περιφέρεια. Ο θάνατος των εμπύρηνων ερυθρών (ερυθροβλαστών) στο μυελό (θάνατος εν τω γεννάσθαι) και των ερυθροκυττάρων στη περιφέρεια έχουν ως συνέπεια την αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης στο πλάσμα, την αύξηση του ουροχολινογόνου στα ούρα, την ελάττωση των απτοσφαιρινών και την αυξημένη γαλακτική δεϋδρογενάση (LDH).

Αίτια έλλειψης φυλλικού οξέος

Έλλειψη φυλλικού οξέος παρατηρείται και στις επόμενες καταστάσεις:

• Έλλειψη φυλλικού οξέος από τη διατροφή. Η έλλειψη φυλλικού από τη διατροφή δεν είναι σπάνια. Ηλικιωμένα άτομα, άτομα χωρίς δόντια, χαμηλής οικονομικής δυνατότητας, αλκοολικοί και ψυχιατρικοί ασθενείς συχνά στερούνται από διατροφή πλούσια σε φυλλικό οξύ. Έλλειψη φυλλικού οξέος παρατηρείται και στα βρέφη που τρέφονται αποκλειστικά με γάλα από κατσίκα (πολύ πτωχό σε φυλλικό).
• Εγκυμοσύνη. Συνήθως εκδηλώνεται το τρίτο τρίμηνο της κύησης και οφείλεται στις αυξημένες ανάγκες της εγκύου και του εμβρύου σε φυλλικό οξύ (αιμοποίηση της εγκύου, ανάπτυξη της μήτρας, του πλακούντα και του εμβρύου).
• Λευχαιμία, νεόπλασμα, λέμφωμα, μυέλωμα. Στα νοσήματα αυτά υπάρχει αυξημένη συχνότητα ανάπτυξης ελαφράς έλλειψης φυλλικού οξέος από αυξημένες ανάγκες για τη δημιουργία του νεοπλασματικού φορτίου.
• Φλεγμονώδεις καταστάσεις. Χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα όπως φυματίωση, ρευματοειδής αρθρίτιδα, νόσος του Crohn, ψωρίαση, αποφολιδωτική δερματίτιδα, βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα και χρόνιες βακτηριακές λοιμώξεις προκαλούν έλλειψη φυλλικού εξ αιτίας της ανορεξίας και των αυξημένων αναγκών.
• Ομοκυστεϊνουρία. Έλλειψη φυλλικού οξέος συμβαίνει στους περισσότερους από τους ασθενείς με ομοκυστεϊνουρία και πιθανόν να οφείλεται στην αυξημένη μετατροπή της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη.
• Αιμοδιΰλιση. Σε αντίθεση με τη βιταμίνη Β₁₂, το φυλλικό οξύ είναι ασθενώς συνδεδεμένο με πρωτεΐνες του πλάσματος με αποτέλεσμα να τις αποχωρίζεται εύκολα και να χάνεται κατά την αιμοδιΰλιση. Εκτός από αυτή την απώλεια, οι ασθενείς αυτοί έχουν και πολλούς άλλους παράγοντες που συμβάλλουν στην έλλειψη φυλλικού (π.χ. κακή απορρόφηση, διατροφή).
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατικά νοσήματα. Στους ασθενείς αυτούς φαίνεται ότι υπάρχει απώλεια φυλλικού (>100 pg τη μέρα) πιθανόν μετά απολευθέρωση του από τα ηπατικά κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη.
• Φάρμακα που ανταγωνίζονται το φυλλικό οξύ. Τα φάρμακα αυτά δημιουργούν έλλειψη φυλλικού οξέος εξ αιτίας του μηχανισμού δράσης τους. Ονομάζονται «ανταγωνιστές του φυλλικού» γιατί αναστέλλουν τη σύνθεση πυριμιδίνης ή γιατί δεσμεύουν το φυλλικό και το στερούν έτσι από τον οργανισμό. Παραδείγματα τέτοιων φαρμάκων είναι: η μεθοτρεξάτη (χημειοθεραπευτικό), ή διλαντίνη (αντιεπιληπτικό), η ισονιαξίνη (ΙΝΗ) (αντφυματικό) και η πυριμεθαμίνη (ανθελονοσιακό). Στα φάρμακα αυτά συγκαταλέγονται και τα αντισυλληπτικά.
• Αλκοόλ. Ελαττωμένη απορρόφηση φυλλικού αλλά και πτωχή δίαιτα, που συχνά χαρακτηρίζει τους αλκοολικούς, έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του φυλλικού οξέος.
• Διάφορες συγγενείς ανωμαλίες που αφορούν το μεταβολισμό του φυλλικού οξέος η διαίρεση του κυττάρου.

Διάγνωση:

Η παρουσία ωοειδών μακροκυττάρων, συχνά με σημαντική ανισοκυττάρωση και ποικιλοκυττάρωση, αποτελεί την κύρια εικόνα του περιφερικού αίματος. Ο μέσος όγκος ερυθρών (MCV) συνήθως είναι μεγαλύτερος των 100fl (έως 130 ή και 150) εκτός εάν συνυπάρχει σιδηροπενία ή ετερόζυγη β-μεσογειακή αναιμία (στίγμα) οπότε ο MCV μπορεί να είναι φυσιολογικός και από την εξέταση της μορφολογίας των ερυθρών να παρατηρείται δίμορφος πληθυσμός.

Ο αιματοκρίτης βρίσκεται μέτρια ή και πολύ ελαττωμένος.Την αναιμία συνοδεύει άλλοτε άλλου βαθμού λευκοπενία και θρομβοκυτταροπενία με παραμορφωμένα αιμοπετάλια. Μερικά από τα ουδετερόφιλα παρουσιάζουν πολυκατάτμηση του πυρήνα (ο πυρήνας στην περίπτωση αυτή συνήθως έχει περισσότερους από πέντε λοβούς). Η μακροκυττάρωση και τα πολυκατάτμητα ουδετερόφιλα αν και μπορεί να βρεθούν σε άλλα νοσήματα παρ’ όλα αυτά όταν παρατηρούνται μαζί είναι χαρακτηριστικά της μεγαλοβλαστικής αιμοποΐησης. Τα δικτυοερυθροκύτταρα είναι μέσα στα φυσιολογικά όρια αλλά ελαττωμένα για το βαθμό της αναιμίας.

Η γαλακτική δεϋδρογενάση (LDH) βρίσκεται αυξημένη εξαιτίας της κυτταρικής καταστροφής στο μυελό των οστών και στην περιφέρεια. Για τον ίδιο λόγο βρίσκεται αυξημένη και η χολερυθρίνη ενώ είναι και μειωμένες οι απτοσφαιρίνες του ορού.

Στην μεγαλοβλαστική αναιμία από έλλειψη φυλλικού οξέος μπορεί να αναζητηθούν και τα επίπεδα φυλλικού στα ερυθροκύτταρα. Στην περίπτωση αυτή χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων γιατί όταν η νόσος είναι πρόσφατη τα ενδοερυθροκυτταρικά επίπεδα του φυλλικού οξέος μπορεί να βρεθούν σε φυσιολογικά επίπεδα.

Θεραπεία:

Για την θεραπεία της μεγαλοβλαστικής αναιμίας από έλλειψη φυλλικού οξέος η χορήγηση από το στόμα φυλλικού σε δόσεις 1-5 mg την ημέρα (ορισμένες φορές 5-15 mg) αποκαθιστά γρήγορα τις βλάβες. Η θεραπεία συνεχίζεται όσο διάστημα εξακολουθεί να υπάρχει η αιτία της έλλειψης.

Το φολινικό οξύ (λευκοβορίνη) χορηγείται μόνο για την προφύλαξη της τοξικής επίδρασης των φαρμάκων που ανταγωνίζονται το φυλλικό οξύ (μεθοτρεξάτη, τριμεθοπρίνη-σουλιρομεθοξαλόνη, 5-φλουοροουρακίλη).

Δεν πρέπει να χορηγείται φυλλικό οξύ όταν υπάρχει έλλειψη βιταμίνης Β₁₂ γιατί υπάρχει κίνδυνος να εξαντληθούν τα τελευταία πολύ λίγα αποθέματα της Β₁₂ και να προκληθούν νευρολογικές εκδηλώσεις ή να επιδεινωθούν αυτές που υπάρχουν.

Προφυλακτική θεραπεία με φυλλικό οξύ ενδείκνυται στη διάρκεια της εγκυμοσύνης, σε χρόνια αιμολυτική αναιμία και σε χρόνια αιμοδιΰλιση.

Πηγή: Σεϊτανίδης Β, Αντωνόπουλος Α, Χριστάκης Ι - Αναιμίες - Διάγνωση και θεραπεία