Ο υπερθυρεοειδισμός (hyperthyroidism) διακρίνεται σε κλινικό και υποκλινικό. Στον κλινικό υποθυρεοειδισμό η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) είναι ανεσταλμένη και είναι υψηλή η ελεύθερη τριιωδοθυρονίνη (FT3) και η ελεύθερη θυροξίνη (FT4) ή μόνο η FT3, ενώ στον υποκλινικό είναι ανεσταλμένη μόνο η TSH. Η θεραπεία του κλινικού υπερθυρεοειδισμός αποσκοπεί στην επίτευξη ευθυρεοειδισμού με την αποκατάσταση της λειτουργίας του άξονα υποφύσεως - θυρεοειδούς. Η θεραπεία στοχεύει στην ελάττωση της σύνθεσης των θυρεοειδικών ορμονών ή της έκκρισής τους ή την ελάττωση του θυρεοειδικού ιστού και πραγματοποιείται με φάρμακα, με τη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου ή με εγχείρηση. Δεν υπάρχει απόλυτη ομοφωνία στο ποια από τις μεθόδους αυτές είναι η καλύτερη στην αντιμετώπιση του υπερθυρεοειδισμού.

Ο θυρεοειδής αδέναςΗ πρώτη θεραπευτική επιλογή είναι τα αντιθυρεοειδικά φάρμακα, οι θειοναμίδες, που πρωτοεισήχθησαν το 1943 από τον Ashwood. Ασκούν πολλαπλές επιδράσεις στη σύνθεση και την απελευθέρωση των θυρεοειδικών ορμονών με αποτέλεσμα την υποχώρηση των εκδηλώσεων της νόσου.

Η συγχορήγηση β-αναστολέων, όπου κρίνεται απαραίτητο, βοηθά στην αντιμετώπιση του αυξημένου αδρενεργικού τόνου που ευθύνεται για πολλά από τα συμπτώματα που συνοδεύουν τον υπερθυρεοειδισμό.

Το ανόργανο ιώδιο και άλλοι αντιθυρεοειδικοί παράγοντες μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως πρώτη θεραπεία σε ορισμένες μόνο περιπτώσεις. Θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο δημοσιεύθηκε για πρώτη φορά το 1942 από τους Hertz & Roberts και έκτοτε χρησιμοποιείται για την καταστροφή του θυρεοειδούς στη νόσο Graves, κυρίως όταν υπάρχουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση αντιθυρεοειδικών φαρμάκων και σε επιμονή ή υποτροπή του υπερθυρεοειδισμού. Λιγότερο συχνά χρησιμοποιείται, ανάλογα με την περίπτωση, στην τοξική πολυοζώδη βρογχοκήλη και το τοξικό αδένωμα.

Η εγχείρηση αποτελεί τη θεραπεία εκλογής στην πολυοζώδη τοξική βρογχοκήλη και το τοξικό αδένωμα. Στην πρώτη, απόλυτη ένδειξη αποτελεί η μεγάλη πίεση ή απόφραξη από τη βρογχοκήλη, η βεβαιότητα ή υπόνοια κακοήθειας από την κυτταρολογική εξέταση με λεπτή βελόνα (FNA), η αδυναμία χορήγησης ραδιενεργού ιωδίου κλπ.

Η θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού:

Η θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού που οφείλεται στη νόσο Graves, την τοξική πολυοζώδη βρογχοκήλη, το τοξικό αδένωμα και τις θυρεοειδίτιδες περιλαμβάνει τη χορήγηση φαρμάκων, ραδιενεργού ιωδίου και εγχείρηση. Στη νόσο Graves στην Ευρώπη και Ιαπωνία προτιμάται η χορήγηση αντιθυρεοειδικών φαρμάκων ή εγχείρηση, ενώ στις ΗΠΑ το ραδιενεργό ιώδιο. Και οι τρεις τρόποι θεραπείας μακροπρόθεσμα έχουν την ίδια επίδραση στην ποιότητα ζωής. Στην τοξική πολυοζώδη βρογχοκήλη και το τοξικό αδένωμα υπάρχει ομοφωνία ότι η θεραπεία εκλογής είναι η εγχείρηση.

Φαρμακευτική θεραπεία:

Τα φάρμακα εκλογής για την αντιμετώπιση του υπερθυρεοειδισμού είναι οι θειοναμίδες και πολύ σπάνια, σε ορισμένες μόνο περιπτώσεις, το ανόργανο ιώδιο ή άλλοι αντιθυρεοειδικοί παράγοντες.

Θειοναμίδες:

Οι θειοναμίδες χρησιμοποιούνται αρχικά σε όλες τις περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμού προκειμένου να επιτευχθεί ευθυρεοειδισμός και στη συνέχεια να αποφασισθεί ο τρόπος οριστικής αντιμετώπισης της νόσου. Υπάρχουν δύο κατηγορίες θειοναμιδών οι οποίες περιλαμβάνουν τις ιμιδαζόλες, καρβιμαζόλη με το παράγωγό της μεθιμαζόλη και το παράγωγο της θειουρίας την προπυλθειουρακίλη (PTU).

Οι θειοναμίδες αναστέλλουν τη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών αναστέλλοντας τη θυρεοειδική υπεροξειδάση, η οποία προκαλεί την οργανοποίηση του ιωδίου, τη σύζευξη των τυροσινών με το ιώδιο και κατόπιν τη σύζευξη των τυροσινών για το σχηματισμό της Τ3 και Τ4. Η προπυλθειουρακίλη έχει επίσης και εξωθυρεοειδική δράση αναστέλλοντας τη μετατροπή της Τ4 σε Τ3 στους περιφερικούς ιστούς διαμέσου αναστολής της αποϊωδινάσης. Η χορήγηση των θειοναμιδών επιφέρει γρήγορα ευθυρεοειδισμό.

Χρησιμοποιούνται σε όλες τις μορφές υπερθυρεοειδισμού, εκτός από το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης που χορηγείται μόνο η προπυλθειουρακίλη προς αποφυγή του συνδρόμου της εμβρυοπάθειας από τις άλλες θειοναμίδες. Στην Ευρώπη κυκλοφορούν και οι τρεις μορφές των θειοναμιδών [μεθιμαζόλη (Unimazole®), καρβιμαζόλη (Thyrostat®) και προπυλθειουρακίλη (Prothuril®)], ενώ στις ΗΠΑ κυκλοφορούν μόνο δύο (μεθιμαζόλη και προπυλθειουρακίλη). Στη νόσο Graves η συνήθης δόση της μεθιμαζόλης και της καρβιμαζόλης κατά την έναρξη της θεραπείας είναι 10 mg με 20 mg και της προπυλθειουρακίλης 300 mg την ημέρα. Κλινική και βιοχημική βελτίωση συνήθως εμφανίζεται μετά από 2 εβδομάδες και σε λίγες περιπτώσεις μετά από 4 με 6 εβδομάδες. Αρκετοί ασθενείς στο χρονικό αυτό διάστημα παρουσιάζουν φυσιολογική FT3 και FT4 που επιτρέπει ελάττωση της δόσεως κατά 30-50%.

Μερικές φορές με τα φάρμακα αυτά χορηγείται και θυροξίνη για να μη δημιουργηθεί υποθυρεοειδισμός, με αποτέλεσμα να απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις αντιθυρεοειδικών. Αυτό γενικά δεν συνιστάται γιατί με τις μεγαλύτερες δόσεις αυξάνει η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Η συγχορήγηση β-αναστολέων, στην αρχή της θεραπείας και για περιορισμένο χρονικό διάστημα, με αντιθυρεοειδικά φάρμακα, όπου κρίνεται απαραίτητο, σε δόσεις 40-80 mg ελαττώνει τον αυξημένο αδρενεργικό τόνο που ευθύνεται για πολλά από τα συμπτώματα του υπερθυρεοειδισμού.

Η TSH μπορεί να παραμένει χαμηλή για αρκετούς μήνες ακόμα και εάν η έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών είναι φυσιολογική. Η θεραπεία συνήθως διαρκεί 1 με 2 χρόνια και σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να συνεχισθεί εάν υπάρχει αντένδειξη στους άλλους ριζικούς τρόπους θεραπείας (θυρεοειδεκτομή ή θεραπευτικό ιώδιο) ή εάν ο ασθενής προτιμά τη θεραπεία με αντιθυρεοειδικά.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής για τη μεθιμαζόλη και την καρβιμαζόλη είναι 6 με 8 ώρες και για την προπυλθειουρακίλη 1 με 2 ώρες και για τον λόγο αυτό η προπυλθειουρακίλη πρέπει να χορηγείται σε 2 έως 3 διηρημένες δόσεις την ημέρα, ενώ οι άλλες θειοναμίδες σε υψηλές δόσεις (20-30 mg) σε 2 δόσεις και σε χαμηλές σε 1 δόση. Στην τοξική πολυοζώδη βρογχοκήλη και το τοξικό αδένωμα χρειάζονται μικρότερες δόσεις αντιθυρεοειδικών και η θεραπεία δεν διακόπτεται εάν δεν αποφασισθεί άλλος τρόπος θεραπείας.

Στις θυρεοειδίτιδες που μπορεί να κάνουν και υπερθυρεοειδισμό όπως η υποξεία, η σιωπηλή και η μετά τον τοκετό θυρεοειδίτιδα, και οφείλονται σε απελευθέρωση των θυρεοειδικών ορμονών από το θυρεοειδή λόγω της φλεγμονής και όχι σε υπερλειτουργία του αδένα, ο υπερθυρεοειδισμός είναι ελαφρός και παροδικός. Για τον λόγο αυτό δεν χορηγείται θεραπεία με θειοναμίδες, αλλά μόνο β-αναστολείς όπου κρίνεται απαραίτητο. Η παρακολούθηση γίνεται με τη μέτρηση της FT3 και FT4 μετά από 4 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας. Τότε η FT4 μπορεί να είναι φυσιολογική και η FT3 αυξημένη και για τον λόγο αυτό πρέπει να γίνεται μέτρηση και των δύο ορμονών. Νέα μέτρηση γίνεται μετά από 4 έως 8 εβδομάδες και όταν είναι φυσιολογικές μετά από 2 έως 3 μήνες. Επειδή η TSH μπορεί να είναι ανεσταλμένη, όπως αναφέρθηκε, για μερικούς μήνες δεν είναι καλή παράμετρος για να εκτιμάται άμεσα μετά την έναρξη της θεραπείας.

Η μέτρηση των διεγερτικών του θυρεοειδούς ανοσοσφαιρινών (Thyroid-Stimulating Immunoglobulin - TSI ή Thyrotropin Receptor Antibodies - TRAb) πριν τη διακοπή της θεραπείας βοηθάει ώστε να διευκρινισθεί σε ποιους ασθενείς μπορεί να διακοπεί η θεραπεία και σε ποιους όχι. Παραμονή υψηλών τιμών TRAb και αυξημένης ροής αίματος με έγχρωμο Doppler στο υπερηχογράφημα μετά τη διακοπή της θεραπείας, παρά τα φυσιολογικά επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών, δείχνουν αυξημένη πιθανότητα υποτροπής της νόσου και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Υποχώρηση της νόσου φαίνεται να σχετίζεται με τη διάρκεια της θεραπείας. Στις ΗΠΑ με θεραπεία 12 ως 18 μήνες παρατηρήθηκε στο 20-30% των ασθενών, ενώ στην Ευρώπη και Ιαπωνία με διάρκεια 5-6 ετών βρέθηκε στο 50-60%.

Γενικά πάντως, εκτός από τα επίπεδα των TRAb και το υπερηχογράφημα με έγχρωμο Doppler, μικρότερα ποσοστά ύφεσης έχουν οι καπνίζοντες, όσοι έχουν μεγάλη βρογχοκήλη και σοβαρή νόσο από ότι οι μη καπνίζοντες και αυτοί που έχουν μικρή βρογχοκήλη και ήπια νόσο. Σε υποτροπή του υπερθυρεοειδισμού προτιμάται η αντιμετώπιση του ασθενούς με τη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου ή την εγχείρηση.

Ανεπιθύμητες ενέργειες από τη λήψη θειοναμιδών παρατηρούνται σε ένα μικρό αριθμό ασθενών. Οι αλλεργικές αντιδράσεις (μέχρι 5%) είναι οι πιο συχνές με την εμφάνιση εξανθήματος που μπορεί να πάρει πολλές μορφές συμπεριλαμβανομένης της κνίδωσης. Λιγότερο συχνές είναι οι αρθραλγίες, μυαλγίες, γαστρεντερικές διαταραχές, ηπατοκυτταρικός ή χολοστατικός ίκτερος που σπάνια μπορεί να καταλήξει σε βαριά ηπατική βλάβη (νέκρωση) και να χρειασθεί μεταμόσχευση ήπατος, θρομβοπενία και απώλεια αίσθησης της γεύσης. Για τις αλλεργικές αντιδράσεις η χορήγηση αντιαλλεργικών μπορεί να εξαλείψει τα συμπτώματα και επιτρέπει τη συνέχιση των φαρμάκων. Διαφορετικά χορηγείται μια άλλη θειοναμίδη και εάν δεν υπάρξει αποτέλεσμα, λόγω διασταυρούμενης αντίδρασης που υπάρχει μεταξύ μεθιμαζόλης, καρβιμαζόλης και προπυλθειουρακίλης, διακόπτεται η θεραπεία και χορηγείται υπερχλωρικό κάλιο προκειμένου ο ασθενής να γίνει ευθυρεοειδικός ή ανόργανο ιώδιο για οριστική θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο ή εγχείρηση, αντίστοιχα.

Μία σπάνια αλλά σοβαρή επιπλοκή των θειοναμιδών είναι η ακοκκιοκυτταραιμία που συνήθως συμβαίνει τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Παρατηρείται σε ποσοστό 0,1% έως 0,8% ανάλογα με τη χρήση των αντιθυρεοειδικών και συνοδεύεται από πυρετό και πόνο στο λαιμό. Στις περιπτώσεις αυτές διακόπτεται αμέσως η χορήγηση των φαρμάκων. Η συχνή μέτρηση των λευκών αιμοσφαιρίων δεν εξασφαλίζει την αποφυγή της πάθησης αυτής γιατί μπορεί να εμφανισθεί αιφνιδιαστικά σε μία ή δυο ημέρες κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν τα ουδετερόφιλα ελαττωθούν κάτω από 1500 κύτταρα ανά cm3 το φάρμακο πρέπει να διακοπεί. Εάν συμβεί ακοκκιοκυτταραιμία χορηγείται σχετική θεραπεία. Πριν την έναρξη της θεραπείας σκόπιμη είναι η μέτρηση των λευκών αιμοσφαιρίων και των ουδετερόφιλων για το ενδεχόμενο ελάττωσής τους που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην παρακολούθηση.

Επίσης, πρέπει να γίνεται ηπατικός έλεγχος με μέτρηση των τρανσαμινασών που μπορεί να είναι αυξημένες λόγω του υπερθυρεοειδισμού και εάν είναι περισσότερο από 5 φορές άνω των φυσιολογικών ορίων αντενδείκνυται η έναρξη της θεραπείας με αντιθυρεοειδικά. Στις περιπτώσεις αυτές χρησιμοποιούνται αρχικά άλλοι αντιθυρεοειδικοί παράγοντες.

Ιώδιο:

Το ανόργανο ιώδιο σε συνδυασμό με β-αναστολείς μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην οξεία αντιμετώπιση πολύ σοβαρού υπερθυρεοειδισμού, στην πραγματική ή επαπειλούμενη θυρεοτοξική κρίση και στην επείγουσα εγχείρηση του θυρεοειδούς.

Το ιώδιο ελαττώνει τη μεταφορά του ιωδίου, την οργανοποίησή του και την έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών από το θυρεοειδή. Η δόση για έλεγχο του υπερθυρεοειδισμού είναι 6 mg ιωδίου την ημέρα που αντιστοιχεί σε μία σταγόνα (50 mg) κορεσμένου διαλύματος ιωδιούχου καλίου ή μια σταγόνα (8 mg) διαλύματος Lugol. Η δόση, όμως, αυτή είναι πολύ μικρότερη από την συνήθως χορηγούμενη των 5 με 7 σταγόνων, τρεις φορές την ημέρα.

Στην αρχή μπορεί να παρουσιασθεί αναστολή της οργανικής σύζευξης του ιωδίου που αναφέρεται ως φαινόμενο Wolff-Chaikoff. Το φαινόμενο αυτό είναι παροδικό, διαρκεί 24 έως 48 ώρες με ελάττωση των επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών στο αίμα και μετά γίνεται επανάληψη της οργανοποίησης σε 1 με 2 εβδομάδες μέσω του φαινομένου της διαφυγής. Ο μεγαλύτερος περιορισμός του ιωδίου σαν αντιθυρεοειδική θεραπεία είναι το φαινόμενο της διαφυγής. Όταν χορηγείται από μόνο του οι συγκεντρώσεις της Τ3 και Τ4 συνήθως ελαττώνονται 50% με 75% φθάνοντας στα κατώτερα όρια σε 2 έως 3 εβδομάδες και μετά αυξάνονται.

Για τον λόγο αυτό, το ιώδιο δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο του. Λόγω του φαινομένου της διαφυγής και μετά την υποχώρηση του Wolff-Chaikoff είναι απαραίτητη η συγχορήγηση θειοναμιδών. Σημειώνεται ακόμα ότι, η χορήγηση ανόργανου ιωδίου είναι σκόπιμη και ως προετοιμασία προγραμματισμένης θυρεοειδεκτομής στον υπερθυρεοειδισμό, επειδή μειώνει την αιμάτωση του αδένα.

Άλλοι αντιθυρεοειδικοί παράγοντες:

Στους άλλους αντιθυρεοειδικούς παράγοντες για την αντιμετώπιση του υπερθυρεοειδισμού περιλαμβάνονται το υπερχλωρικό κάλιο, το λίθιο, η δεξαμεθαζόνη, η χολεστυραμίνη και οι β-αναστολείς.

Το υπερχλωρικό κάλιο αναστέλλει τη μεταφορά του ιωδίου, μπορεί να συγχορηγηθεί με θειοναμίδες στη θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού τύπου I από αμιωδαρόνη και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περιπτώσεις ασθενών στους οποίους αντενδείκνυται η θεραπεία με θειοναμίδες. Δεν χρησιμοποιείται ευρέως λόγω ενδεχόμενης τοξικότητας (απλαστική αναιμία) και επειδή απαιτείται η λήψη πολλών δόσεων την ημέρα.

Το λίθιο ελαττώνει απευθείας την έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών και αναστέλλει τη σύζευξη των καταλοίπων της ιωδοτυροσίνης που σχηματίζουν τις Τ3 και Τ4. Χρησιμοποιείται παροδικά για έλεγχο του υπερθυρεοειδισμού όταν υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες από τις θειοναμίδες. Η δράση υποχωρεί συχνά με την πάροδο του χρόνου. Χορηγείται σε δόσεις 300 mg με 450 mg κάθε 8 ώρες και για την αποφυγή τοξικότητας τα επίπεδά του στον ορό πρέπει να είναι κάτω από 1 mEq/L.

Η δεξαμεθαζόνη χορηγούμενη σε δόση 2 mg κάθε 6 ώρες αναστέλλει την έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών και την περιφερική μετατροπή της Τ4 σε Τ3 και ακόμα έχει ανοσοκατασταλτική δράση. Χορήγηση θειοναμίδης με κορεσμένο διάλυμα ιωδιούχου καλίου και δεξαμεθαζόνης σε ασθενείς με σοβαρό υπερθυρεοειδισμό ελαττώνει πολύ γρήγορα τη συγκέντρωση της Τ3 στον ορό, συχνά στα φυσιολογικά όρια σε 24 με 48 ώρες.

Η χολεστυραμίνη ελαττώνει την απορρόφηση των θυρεοειδικών ορμονών από την εντεροηπατική κυκλοφορία λόγω σύζευξης με τις ορμόνες αυτές στο έντερο. Χορηγείται από του στόματος σε δόσεις 4 g τέσσερις φορές την ημέρα σε συνδυασμό με θειοναμίδες. Ελαττώνει πολύ πιο γρήγορα τις θυρεοειδικές ορμόνες από ότι μόνο η χορήγηση θειοναμιδών.

Οι β-αναστολείς αναστέλλουν την απάντηση στις κατεχολαμίνες στο επίπεδο των υποδοχέων και αναστέλλουν τη μετατροπή της Τ4 σε Τ3. Βελτιώνουν ορισμένες από τις εκδηλώσεις του υπερθυρεοειδισμού και χρησιμοποιούνται συχνά σαν συμπληρωματική θεραπεία με τη χορήγηση θειοναμιδών. Η χρήση τους είναι απαραίτητη σε βαριά μορφή ή σε θυρεοτοξική κρίση. Χρησιμοποιείται περισσότερο η προπρανολόλη επειδή είναι σχετικά ελεύθερη παρενεργειών σε δόσεις 20 mg με 80 mg κάθε 8 ώρες. Αντένδειξη χορήγησης β-αναστολέων υπάρχει σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα ή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.

Ραδιενεργό ιώδιο:

Το ραδιενεργό ιώδιο χρησιμοποιείται για την καταστροφή του θυρεοειδούς κυρίως στη νόσο Graves και λιγότερο στην τοξική πολυοζώδη βρογχοκήλη και το τοξικό αδένωμα. Η σοβαρότερη μακροχρόνια ανεπιθύμητη ενέργεια είναι ο υποθυρεοειδισμός και βραχυχρόνια η θυρεοειδίτιδα από ακτινοβολία που παρουσιάζεται σαν ευαισθησία στην πρόσθια τραχηλική χώρα, καθώς επίσης η γαστρίτιδα και η σιελαδενίτιδα.

Για τη λήψη του ραδιενεργού ιωδίου ο ασθενής πρέπει πρώτα να γίνει ευθυρεοειδικός με τη λήψη θειοναμιδών, η χορήγηση των οποίων διακόπτεται 3 έως 5 ημέρες πριν. Εκ νέου, μπορεί να χορηγηθούν 3 έως 7 μέρες μετά το ιώδιο για χρονικό διάστημα συνήθως 4 έως 6 εβδομάδων μέχρις ότου η θυρεοειδική λειτουργία γίνει φυσιολογική.

Οπωσδήποτε δεν χορηγείται επί κυήσεως και για το λόγο αυτό είναι απαραίτητο να προηγηθεί δοκιμασία κυήσεως στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Προσπάθεια για εγκυμοσύνη πρέπει να γίνεται από 4 έως 6 μήνες μετά τη χορήγηση του ιωδίου με την προϋπόθεση ότι η ασθενής είναι σταθερά ευθυρεοειδική.

Σε θηλάζουσες γυναίκες δεν πρέπει να χορηγείται ραδιενεργό ιώδιο, για να μην υπάρξει συγκέντρωσή του στον μαστό, πριν από την παρέλευση 6 τουλάχιστον εβδομάδων από τη διακοπή του θηλασμού.

Η δόση του ραδιενεργού ιωδίου που χορηγείται εξαρτάται από την πρόσληψη ιωδίου στις 24 ώρες και από το μέγεθος του θυρεοειδούς. Οι συνήθεις δόσεις είναι στη νόσο Graves 10 mCi με 15 mCi, στην πολυοζώδη βρογχοκήλη 15 mCi και στο τοξικό αδένωμα 30 mCi.

Έλεγχος για το αποτέλεσμα της χορήγησης ραδιενεργού ιωδίου γίνεται με τη μέτρηση της FT3 και της FT4 μετά από 1 με 2 μήνες. Η TSH μπορεί να είναι ανεσταλμένη για ένα ή περισσότερους μήνες. Όταν ο υπερθυρεοειδισμός παραμένει μετά από 6 μήνες από τη χορήγησή του μπορεί να αποφασισθεί νέα δόση ή εγχείρηση. Υποθυρεοειδισμός συνήθως συμβαίνει μετά από 2 έως 6 μήνες, αλλά μπορεί και πολύ αργότερα. Σε σπάνιες περιπτώσεις ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να είναι παροδικός με υποχώρηση σε ευθυρεοειδισμό και μετά σε υποτροπή υπερθυρεοειδισμού.

Μετά την επίτευξη ευθυρεοειδισμού, μετρήσεις των θυρεοειδικών ορμονών γίνονται μία φορά το χρόνο ή νωρίτερα εάν υπάρχουν κλινικές ενδείξεις δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς.

Χειρουργική επέμβαση:

Στις απόλυτες ενδείξεις της εγχείρησης αντί του ραδιενεργού ιωδίου σε ασθενείς με νόσο Graves ή πολυοζώδη τοξική βρογχοκήλη και τοξικό αδένωμα, είναι η υπόνοια ή διαπίστωση καρκίνου στην κυτταρολογική εξέταση από αναρρόφηση θυρεοειδικού ιστού με λεπτή βελόνα (FNA).

Η χρήση των υπερήχων έδειξε ότι οι όζοι είναι πολύ συχνότεροι από ότι στην ψηλάφηση. Ακόμα, και στη νόσο Graves που εθεωρείτο ότι η βρογχοκήλη είναι διάχυτη υπάρχουν πολλές φορές όζοι, στους οποίους η συχνότητα καρκίνου είναι 2% ή λιγότερο.

Πριν αποφασισθεί να χορηγηθεί ραδιενεργό ιώδιο πρέπει να γίνει FNA σε όζους άνω των 10 mm ή ακόμη και κάτω των 10 mm, εάν είναι δυνατόν, όταν στο υπερηχογράφημα υπάρχουν ενδείξεις πιθανής κακοήθειας με την επιφύλαξη ότι δεν εξασφαλίζεται η διάγνωση της κακοήθειας στο 100%.

Στις απόλυτες ενδείξεις υπέρ της εγχείρησης είναι ακόμα η συνύπαρξη υπερπαραθυρεοεδισμού (σπάνια), η αδυναμία χορηγήσεως ραδιενεργού ιωδίου για καταστροφή του θυρεοειδούς, οι γυναίκες που είναι έγκυες ή θηλάζουν ή προγραμματίζουν σύντομα εγκυμοσύνη, η δυσανεξία στα αντιθυρεοειδικά φάρμακα και όταν υπάρχουν συμπτώματα πιέσεως ή υπάρχει μεγάλη βρογχοκήλη (άνω των 80 g).

Σχετικές ενδείξεις της εγχείρησης είναι η σοβαρή οφθαλμοπάθεια με την προϋπόθεση η ύπαρξη υφέσεως, στη νόσο Graves, για τον λόγο ότι υπάρχει πιθανότητα επιδείνωσης της οφθαλμοπάθειας μετά τη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου. Επίσης, όταν δεν μπορεί να ελεγχθεί καλά με τα αντιθυρεοειδικά φάρμακα η νόσος Graves, στις γυναίκες που επιθυμούν κύηση σε 6 με 12 μήνες αφού η αναμονή μετά τη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου είναι σχετικά μεγάλη και τέλος, σε ασθενείς που δεν μπορούν να παρακολουθούνται ή δεν έχουν θεραπευθεί από την αρχική χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου.

Συμπερασματικά, στη νόσο Graves η αρχική θεραπεία είναι αντιθυρεοειδικά φάρμακα και σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ή σε επιμονή ή υποτροπή του υπερθυρεοειδισμού η θεραπεία είναι ραδιενεργό ιώδιο ή εγχείρηση. Η θεραπεία επιλογής της τοξικής πολυοζώδους βρογχοκήλης είναι η εγχείρηση και συνήθως το ίδιο στο τοξικό αδένωμα. Καθένας από τους τρόπους αυτούς θεραπείας έχει ενδείξεις και αντενδείξεις και πρέπει να γίνεται εξατομίκευση για να υπάρξει το καλύτερο αποτέλεσμα.

θυρεοτοξική κρίση:

Η θυρεοτοξική κρίση, είναι σπάνια μορφή υπερθυρεοειδισμού που προσβάλλει πολλά συστήματα και έχει αυξημένο κίνδυνο θανάτου εάν δεν διαγνωστεί και αντιμετωπισθεί επιθετικά. Συμβαίνει σε ασθενείς που η χορήγηση των αντιθυρεοειδικών φαρμάκων δεν είναι επαρκής ή που αυτή διακόπτεται αιφνίδια. Σπάνια, συμβαίνει μετά από θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο ή μετά από έκθεση σε εκλυτικούς παράγοντες, όπως λοιμώξεις, εγχειρήσεις, τοκετός, κ.λπ.

Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν ταχυκαρδία, αρρυθμία, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπόταση, πυρετό, διέγερση, παραλήρημα, ψύχωση, λήθαργο και κώμα, καθώς επίσης ναυτία, εμετούς, διάρροια και ηπατική ανεπάρκεια.

Η θεραπεία είναι πολλαπλή και περιλαμβάνει αντιθυρεοειδικά φάρμακα, β-αναστολείς, ανόργανο ιώδιο, κορτικοειδή, παρακεταμόλη και ψυχρά επιθέματα, αποκατάσταση του όγκου αίματος και αναπνευστική υποστήριξη σε μονάδα εντατικής θεραπείας. Χορηγείται μεθιμαζόλη ή καρβιμαζόλη 60-80 mg την ημέρα ή προπυλθειουρακίλη 200 mg κάθε 4 ώρες, Lugol 5 σταγόνες κάθε 6 ώρες ή σκιαγραφικό (ιοπρομίδη) 1 gx2 την πρώτη μέρα και 500 mgx2 για 7-10 μέρες, β-αναστολείς 60-80 mg κάθε 4 ώρες και υδροκορτιζόνη 300 mg ενδοφλέβια εφάπαξ και μετά 100 mg κάθε 8 ώρες. Η θεραπεία αυτή οδηγεί πολύ γρήγορα στον έλεγχο του υπερθυρεοειδισμού και βοηθάει στα σοβαρά προβλήματα που αυτή δημιουργεί.

Θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια:

Η θεραπεία της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας που παρατηρείται συχνά στη νόσο Graves, εξακολουθεί να παραμένει δίλημμα ως προς το ποιος είναι ο καλύτερος τρόπος αντιμετώπισής της. Είναι απαραίτητο να αντιμετωπισθεί ο υπερθυρεοειδισμός και ο ασθενής να γίνει ευθυρεοειδικός, γιατί τόσο ο υπέρ- όσο και ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να επιδεινώσει την οφθαλμοπάθεια.

Θυρεοειδική οφθαλμοπάθεια στην νόσο GravesΘυρεοειδική οφθαλμοπάθεια στην νόσο Graves

 

Αυτό επιτυγχάνεται με αντιθυρεοειδικά φάρμακα, ραδιενεργό ιώδιο ή θυρεοειδεκτομή. Το ραδιενεργό ιώδιο είναι το μόνο που έχει πιθανότητα, λόγω αύξησης των αντισωμάτων TRAb, να προκαλέσει επιδείνωση της οφθαλμοπάθειας. Επειδή τα διάφορα θεραπευτικά μέσα μπορεί να μην έχουν ευνοϊκό αποτέλεσμα, έχει μεγάλη σημασία να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα για την αποφυγή (εάν είναι δυνατόν) της ανάπτυξης ή επιδείνωσής της, όπως παραγόντων κινδύνου που είναι, εκτός από το ραδιενεργό ιώδιο, το κάπνισμα και τα πολύ υψηλά επίπεδα της Τ3 (>325 ng/dL) και των TRAb (TSΙ>8,8 IU/L) πριν την έναρξη της θεραπείας. Εμφάνιση ή επιδείνωση της οφθαλμοπάθειας σε θεραπεία με αντιθυρεοειδικά φάρμακα ή ραδιενεργό ιώδιο έχει βρεθεί σε ποσοστό 15% και 33%.

Το κάπνισμα είναι ο πιο γνωστός κίνδυνος για την ανάπτυξη ή επιδείνωση της οφθαλμοπάθειας. Ο κίνδυνος αυτός βρέθηκε να είναι ανάλογος με τον αριθμό σιγαρέτων ανά ημέρα, ενώ τέως καπνιστές έχουν σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο από τους τρέχοντες. Η συγχορήγηση κορτικοειδών με ραδιενεργό ιώδιο σε ασθενείς με ενεργό οφθαλμοπάθεια μπορεί να βοηθήσει στη μη επιδείνωση της οφθαλμοπάθειας.

Γα τις εκδηλώσεις από τα μάτια που συνήθως είναι ήπιες χρειάζονται μόνο τοπικές παρεμβάσεις μέχρις ότου η οφθαλμοπάθεια γίνει ανενεργός, όπως τεχνητά δάκρυα ή αλοιφές σε αίσθημα κνησμού και ξένου σώματος, γυαλιά ηλίου για τη φωτοφοβία, κάλυψη των βλεφάρων κατά την διάρκεια του ύπνου εάν υπάρχει λαγόφθαλμος, γουανεθιδίνη και οφθαλμικές σταγόνες β-αναστολέων για τη σύσπαση των βλεφάρων και πρισματικά γυαλιά για ήπια διπλωπία.

Στην περαιτέρω θεραπεία λαμβάνεται υπόψη το εάν η οφθαλμοπάθεια είναι ενεργός και πόσο σοβαρή είναι. Για να κριθεί η οφθαλμοπάθεια ως ενεργός είναι χρήσιμος, αν και ατελής, ο δείκτης εκτίμησης της κλινικής δραστηριότητας της φλεγμονής (clinical activity score, CAS) (πίνακας) που περιλαμβάνει 7 σημεία ή συμπτώματα και η οφθαλμοπάθεια κρίνεται ενεργός όταν υπάρχουν 3 τουλάχιστον απ' αυτά.

Δείκτες κλινικής δραστικότητας (CAS) της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας
Σημεία και συμπτώματα
  • Αυτόματο οπισθοβολβικό άλγος
  • Άλγος κατά την κίνηση των βλεφάρων
  • Ερύθημα βλεφάρων
  • Ερύθημα επιπεφυκότων
  • Οίδημα βλεφάρων
  • Φλεγμονή εγκανθίδας
  • Οίδημα επιπεφυκότων

Ανάλογα με τον βαθμό της σοβαρότητας η οφθαλμοπάθεια είναι ελαφρά, μέτρια προς σοβαρή και επαπειλούσα την όραση και έχει τα παρακάτω χαρακτηριστικά.

Στην ελαφρά, συνήθως υπάρχουν ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: ελαφρός σπασμός και υστέρηση άνω βλεφάρου <2 mm, ελαφρά προσβολή μαλακών μορίων, εξόφθαλμος <3 mm περισσότερο από το φυσιολογικό για τη φυλή και το φύλο, παροδική ή όχι διπλωπία, έκθεση του κερατοειδούς που ανταποκρίνεται στη θεραπευτική χορήγηση κολλυρίων.

Στη μέτρια προς σοβαρή, συνήθως υπάρχουν ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: σπασμός και υστέρηση άνω βλεφάρου ≥2 mm, μέτρια ή σοβαρή προσβολή μαλακών μορίων, εξόφθαλμος ≥3 mm περισσότερο από το φυσιολογικό, σταθερή ή μη διπλωπία.

Στην επαπειλούσα την όραση, η οπτική νευροπάθεια έχει τα ακόλουθα: οίδημα της οπτικής θηλής, διαταραχή της έγχρωμης όρασης, ακτινολογικές ενδείξεις οιδήματος, ελάττωση οπτικής οξύτητας, έντονος εξόφθαλμος ενώ μπορεί να απουσιάζει βαριά οφθαλμική φλεγμονή. Ο κερατοειδής χιτώνας ξηραίνεται και εξελκώνεται και μπορεί να εμφανισθεί κερατίτιδα.

Στην ελαφρά ενεργό οφθαλμοπάθεια συνιστώνται οι τοπικές παρεμβάσεις που αναφέρθηκαν. Οι εκδηλώσεις της ενεργού φάσης μπορεί να ακολουθήσουν σταθερή πορεία και να καταλήξουν ανενεργές. Υπάρχουν μερικοί ασθενείς οι οποίοι επηρεάζονται ψυχολογικά και στην ποιότητα ζωής τους. Τότε μπορεί να γίνει αποκατάσταση της οφθαλμοπάθειας με εγχείρηση για κοσμητικούς και λειτουργικούς λόγους. Η εγχείρηση περιλαμβάνει αποσυμπίεση του κόγχου για τον εξόφθαλμο, των εξοφθαλμίων μυών για διπλωπία και εγχείρηση βλεφάρων σε ανωμαλίες τους, όπως ανάσπαση, λαγόφθαλμος κ.ά.

Η χορήγηση κορτικοειδών δεν βοηθάει εκτός εάν η οφθαλμοπάθεια επιδεινωθεί. Στην ελαφρά ανενεργό, συνιστώνται τοπικές παρεμβάσεις, όπου είναι απαραίτητες, και σε ασθενείς που έχουν έντονα προβλήματα ποιότητας ζωής γίνονται οι εγχειρήσεις που αναφέρθηκαν. Οι επεμβάσεις στα μάτια ή για την αντιμετώπιση του υπερθυρεοειδισμού γίνονται πάντοτε όταν ο ασθενής είναι ευθυρεοειδικός και η οφθαλμοπάθεια παραμένει σταθερά ανενεργός.

Στη μέτρια προς σοβαρή ενεργό οφθαλμοπάθεια, χρειάζεται άμεση θεραπεία με τη χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά προτίμηση ενδοφλεβίως. Μπορεί να χορηγηθεί πρεδνιζόνη από του στόματος (per os) σε μεγάλες δόσεις ξεκινώντας με 80-100 mg ή περίπου 1 mg/kg βάρους την ημέρα ή ισοδύναμα για αρκετούς μήνες για την οποία όμως δεν έχουν γίνει τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες όπως με την ενδοφλέβια χορήγηση. Προτείνεται να χορηγηθεί μεθυλπρεδνιζολόνη ενδοφλέβια σε συνολική δόση κάτω από 8 g. Μπορεί να χορηγηθεί 1 g για 2 συνεχόμενες ημέρες την εβδομάδα για 3 εβδομάδες ή 1 g άπαξ εβδομαδιαίως για 6 εβδομάδες. Προτείνονται και άλλα σχήματα που έχουν τα ίδια αποτελέσματα, όπως 0,5 g για 3 ημέρες την εβδομάδα για 4 εβδομάδες ή, όμως πιο παρατεταμένα, 0,5 g άπαξ εβδομαδιαίως για 6 εβδομάδες και μετά 0,25 g άπαξ εβδομαδιαίως για 6 εβδομάδες.

Αν και η ενδοφλέβια χορήγηση γλυκοκορτικοειδών είναι καλύτερα ανεκτή από την από του στόματος, οξεία ηπατική βλάβη και ηπατική ανεπάρκεια έχει αναφερθεί, με πολύ υψηλή αθροιστική δόση, σε 8% περίπου των ασθενών. Η ενδοφλέβια χορήγηση έχει καλύτερα αποτελέσματα σε σχέση με την από του στόματος με απάντηση 80% έναντι 50%. Όταν με τη χορήγηση κορτικοειδών η οφθαλμοπάθεια δεν γίνει ανενεργός ή ακόμα και όταν δεν βελτιωθεί συνιστώνται μία ή περισσότερες εγχειρήσεις των βολβών ανάλογα με τη βλάβη που έχουν.

Η ακτινοβόληση των κόγχων ενδείκνυται στη σοβαρή ενεργό οφθαλμοπάθεια με ευεργετικά αποτελέσματα περίπου στο 60% των περιπτώσεων. Συνήθως, προτείνεται συνολική δόση 20 Gy ανά οφθαλμό διηρημένη σε 10 δόσεις για διάστημα 2 εβδομάδων ή 1 Gy άπαξ εβδομαδιαίως για διάστημα 20 εβδομάδων, δηλαδή μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, μέθοδος που είχε τα ίδια αποτελέσματα και ήταν καλύτερα ανεκτή.

Η ακτινοβόληση μπορεί να προκαλέσει παροδική έξαρση των οφθαλμικών συμπτωμάτων τα οποία αποτρέπονται με τη συγχορήγηση γλυκοκορτικοειδών. Υπάρχει μικρός κίνδυνος πρώιμης εμφάνισης καταρράκτη που αντιμετωπίζεται εύκολα με εγχείρηση. Θεωρητικά, υπάρχει πιθανός κίνδυνος καρκινογένεσης ιδιαίτερα σε νέους ηλικίας κάτω των 35 ετών.

Θεραπεία της θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας ανάλογα με τη βαρύτητα και τη δραστικότητα
Βαρύτητα/Δραστικότητα
ΠαρεμβάσειςΕλαφράΜέτρια προς σοβαρήΕπαπειλούσα την όραση
ΕνεργόςΝαιΌχιΝαιΌχιΝαιΌχι
1. Τοπικές+-+-+-
2. Γλυκοκορτικοειδή--+-+-
3. Εγχείρηση αποκατάστασης---+±-

Στην ανενεργό χορηγούνται γλυκοκορτικοειδή, ενώ αυτά αποφεύγονται στον υπερθυρεοειδισμό όταν αποφασίζεται να χορηγηθεί ραδιενεργό ιώδιο, εάν δεν υπάρχουν άλλοι παράγοντες κινδύνου, ιδιαίτερα το κάπνισμα.

Στην επαπειλούσα την όραση οφθαλμοπάθεια από την οπτική νευροπάθεια απαιτείται επείγουσα ενδοκρινική παρέμβαση με την άμεση ενδοφλέβια χορήγηση γλυκοκορτικοειδών σε μεγάλες δόσεις. Εάν η απάντηση σε 2 εβδομάδες είναι πτωχή απαιτείται άμεση αποσυμπίεση των κογχών. Η χορήγηση κορτικοειδών συνεχίζεται μέχρις ότου η οφθαλμοπάθεια γίνει ανενεργός και τότε γίνονται οι εγχειρήσεις αποκατάστασης της οφθαλμοπάθειας. Απόφαση για τελική θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού με εγχείρηση ή ραδιενεργό ιώδιο, εάν είναι απαραίτητο, θα ληφθεί όταν η οπτική νευροπάθεια βελτιωθεί με φάρμακα και/ή εγχείρηση και η οφθαλμοπάθεια γίνει ανενεργός.

Στην προσβολή του κερατοειδούς η θεραπεία περιλαμβάνει συχνή εφαρμογή κολλυρίων, κάλυψη βλεφάρων, ταρσορραφή ή άλλα προσωρινά μέτρα μέχρι την ίαση του κερατοειδούς. Όταν αυτά τα μέτρα είναι ανεπαρκή χορηγούνται συστηματικά κορτικοειδή ή γίνεται αποσυμπίεση των κόγχων. Σε περίπτωση διάτρησης του κερατοειδούς ή βαριάς εξέλκωσης χορηγούνται αντιβιοτικά και συζητείται η μεταμόσχευση κερατοειδούς.

Αρκετές δημοσιεύσεις έδειξαν ότι μερικοί ασθενείς με σοβαρή οφθαλμοπάθεια Graves μπορεί να ανταποκριθούν δραματικά στην ελάττωση των Β λεμφοκυττάρων που επάγεται από τη χορήγηση ριτουξιμάμπης, που είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του μορίου CD20 των Β λεμφοκυττάρων. Η ριτουξιμάμπη επάγει ελάττωση των TRAb και ελάττωση των Β λεμφοκυττάρων στους οπισθοβολβικούς ιστούς και όχι μόνο στην περιφέρεια. Αν και υψηλές δόσεις της ριτουξιμάμπης επάγουν σοβαρή ανοσοκαταστολή και μπορεί να έχουν ανεπιθύμητες ενέργειες, είναι πιθανό ότι για τη θεραπεία της οφθαλμοπάθειας μπορεί να είναι αποτελεσματικές πολύ χαμηλότερες δόσεις οπότε μειώνεται και ο κίνδυνος των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η μέθοδος αυτή της αντιμετώπισης της οφθαλμοπάθειας Graves είναι στο ερευνητικό στάδιο και τα μέχρι σήμερα δεδομένα δείχνουν αποτελεσματικότητα σε μερικούς αλλά όχι σε όλους τους ασθενείς.

Τα ανάλογα της σωματοστατίνης έχουν διερευνηθεί σαν δυνητική θεραπεία της οφθαλμοπάθειας Graves, με βάση τις παρατηρήσεις ότι ινοβλάστες του οφθαλμικού κόγχου έχουν υποδοχείς της σωματοστατίνης και η ενεργότητα της οφθαλμοπάθειας σχετίζεται με την ένταση προσλήψεως του ραδιοσεσημασμένου αναλόγου της σωματοστατίνης στο σπινθηρογράφημα. Σε μερικές μελέτες βρέθηκε ότι τα ανάλογα της σωματοστατίνης είχαν κάποια αποτελέσματα στην οφθαλμοπάθεια, αλλά δεν παρατηρήθηκε βελτίωση της διπλωπίας, της πρόπτωσης των βολβών και της κλινικής εικόνας των βλεφάρων. Το οκτρεοτίδιο (ανάλογο της σωματοστατίνης) φαίνεται να μην έχει σημαντικό ρόλο στην τρέχουσα αντιμετώπιση της οφθαλμοπάθειας Graves.

Το σελήνιο μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα σε μερικούς ασθενείς με ήπια οφθαλμοπάθεια Graves, όπως φαίνεται από τα αποτελέσματα τυχαιοποιημένης μελέτης κατά την οποία χορηγήθηκε σελήνιο 100 pg δις ημερησίως, πεντοξυφυλλίνη 600 mg δις ημερησίως ή εικονικό φάρμακο σε 159 ασθενείς από περιοχή στην οποία τα επίπεδα σεληνίου ήταν ελαφρά ελαττωμένα. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον ένα σημείο ή σύμπτωμα ήπιας οφθαλμοπάθειας και διάρκεια νόσου 18 μήνες. Όλοι οι ασθενείς ήταν ευθυρεοειδικοί ενώ ελάμβαναν θειοναμίδες ή μετά θυρεοειδεκτομή ή θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο.

Μετά από 6 μήνες θεραπείας τα συμπτώματα από τα βλέφαρα ή τα μαλακά μόρια βελτιώθηκαν σημαντικά σε σχέση με τους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Το σελήνιο βελτίωσε επίσης την ποιότητα ζωής. Η εκτίμηση των ασθενών μετά από 12 μήνες επιβεβαίωσε τα ευρήματα των 12 μηνών. Ούτε η πεντοξυφυλλίνη ούτε το εικονικό φάρμακο βελτίωσαν την ποιότητα ζωής.

Πηγή: Κ. Ντάλλες, Ι Κώστογλου -Αθανασίου - Σύγχρονη αντιμετώπιση του κλινικού υπερθυρεοειδισμού. Ανασκόπηση Ιατρική 2013 102 (1).

Προτείνετε αυτό το άρθρο

Προτείνετέ το στο FacebookΠροτείνετέ το στο Google PlusΠροτείνετέ το στο TwitterΠροτείνετέ το στο LinkedIn

Translate

sqenfrdeitptrorues

Παπαθανασίου Αναστάσιος - Ειδικός Παθολόγος
Κοραή 4, 454 44 Ιωάννινα

Η ιστοσελίδα IoanninaMed.gr ελέγχθηκε από την Norton Internet Security Η ιστοσελίδα IoanninaMed.gr ελέγχθηκε από την McAffe Internet Security