Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης

Εκτύπωση

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (AMEΑ) (ACE inhibitor or Angiotensin - Converting - Enzyme Inhibitor) αποτελούν μια ευρέως χρησιμοποιούμενη και αποτελεσματική κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων που σε πληθώρα κλινικών μελετών μεγάλης κλίμακας έχουν αποδείξει την προστατευτική τους δράση τους ενάντια στις επιπλοκές της αρτηριακής υπέρτασης.

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης έγιναν για πρώτη φορά διαθέσιμοι για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της υπέρτασης, στις αρχές της δεκαετίας του '80. Είναι δομικά ετερογενείς και μπορούν να ταξινομηθούν σε 3 κύριες κατηγορίες αναλόγως των διαφορών τους στη χημική δομή:

Η καπτοπρίλη, ήταν ο πρώτος από του στόματος χορηγούμενος ενεργός, μη πεπτιδικός αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Οι περισσότεροι AMEA που κυκλοφορούν σήμερα, με εξαίρεση την καπτοπρίλη και την λισινοπρίλη είναι προ-φάρμακα τα οποία μετατρέπονται στο ήπαρ στον ενεργό τους μεταβολίτη (π.χ η εναλαπρίλη μετατρέπεται σε εναλαπριλάτη μέσω υδρόλυσης του εστερικού τμήματος του μορίου της εναλαπρίλης) και η αντιυπερτασική διάρκεια δράσης είναι 24 ώρες για τις περισσότερες ουσίες εκτός της καπτοπρίλης που είναι 8-12 ώρες. Με εξαίρεση την φοσινοπρίλη η οποία αποβάλλεται από το ήπαρ και τους νεφρούς, οι AMEΑ απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς.

Μηχανισμός δράσης των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (AME):

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (AMEΑ), δρουν αναστέλλοντας την λειτουργία του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης με αποτέλεσμα να καταστέλλεται η σύνθεση της αγγειοτασίνης II από το ανενεργό οκταπεπτίδιο αγγειοτασίνη I. Παρόμοια δράση έχουν και με στην κινινάση ΙΙ με αποτέλεσμα την καταστολή αποδόμησης της βραδυκινίνης, ενός αγγειδιασταλτικού παράγοντα. Οι συνέπειες αυτών των μηχανισμών δράσης είναι οι ακόλουθες:

Το σύστημα ρενίνης - αγγειοτενσίνης (ΣΡΑ) αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους στόχους των αντιϋπερτασικών φαρμάκων αφού έχει από μακρού αναγνωριστεί ως ένας κυρίαρχος καθοριστικός παράγοντας της ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης, με σημαντικό ρόλο τόσο στην βραχυπρόθεσμη όσο και στην μακροπρόθεσμη ρύθμισή της. Το σύστημα ενεργοποιείται από καταστάσεις που ελαττώνουν τον απόλυτο ή τον ενεργό όγκο αίματος, όπως ο περιορισμός του νατρίου, η χρήση διουρητικών, η απώλεια αίματος, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και η κίρρωση, αλλά και σε περιπτώσεις ελάττωσης των ολικών περιφερικών αντιστάσεων, όπως μετά από χρήση αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων.

Ο κύριος δραστικός παράγοντας αυτού του συστήματος είναι η αγγειοτενσίνη II, η οποία δημιουργείται από τον διαχωρισμό της αγγειοτενσίνης I από το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ). Η αλληλεπίδραση της αγγειοτενσίνης ΙΙ με τους υποδοχείς, που ονομάζονται υποδοχείς ΑΤ1, επιταχύνει πολυάριθμες κυτταρικές διεργασίες που συμβάλλουν όχι μόνο στη υπέρταση αλλά και στη βλάβη των οργάνων-στόχων.

Ο κρίσιμος ρόλος της αγγειοτενσίνης II στην ιδιοπαθή υπέρταση προκύπτει τόσο από τις ισχυρές αγγειοσυσπαστικές της ιδιότητες, τη δράση της στη νευροδιαβίβαση και στη ρύθμιση του όγκου αίματος όσο και στις μιτογόνες ιδιότητες της αφού διεγείρει την αναδιάρθρωση των νεφρών και του καρδιαγγειακού συστήματος.

 

Παρά το ότι οι ΑΜΕΑ αναστέλλουν την παραγωγή αγγειοτενσίνης ΙΙ από την αγγειοτενσίνη Ι, δεν εμποδίζουν τη σύνθεση της αγγειοτενσίνης ΙΙ από εναλλακτικούς βιοσυνθετικούς δρόμους (πχ. χυμάση, ευαίσθητο στην καθεψίνη ένζυμο δημιουργίας αγγειοτενσίνης). Επιπροσθέτως, μελέτες έχουν καταγράψει ότι τα επίπεδα της αγγειοτενσίνης ΙΙ επανέρχο­νται σταδιακά στο βασικό επίπεδο ή και ψηλότερα από αυτά (φαινόμενο της «διαφυγής ΑΜΕΑ»), μετά από εβδομάδες ή μήνες θεραπείας με έναν ΑΜΕΑ. Η εμμένουσα αντιϋπερτασική δράση των ΑΜΕΑ πιθανώς να εξηγείται εν μέρει από τη δυνατότητά τους να αποκλείουν το μεταβολισμό της βραδυκινίνης, ενός ισχυρού εξαρτώμενου από το ενδοθήλιο αγγειοδιασταλτικού.

 

Σχηματική αναπαράσταση του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης και του ρόλου του στην ρύθμιση της αρτηριακής πίεσηςΣχηματική αναπαράσταση του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης και του ρόλου του στην ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. ΜΕΑ:Αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ΝΑ:Νοραδρεναλίνη, ΑΠ:Αρτηριακή πίεση

Πλεονεκτήματα των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (AME):

Παρενέργειες:

Αντενδείξεις χορήγησης:

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (AMEΑ) χρησιμοποιούνται σήμερα ευρέως στους διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με σκοπό την καθυστέρηση ανάπτυξης της διαβητικής νεφροπάθειας αφού αποδεδειγμένα μειώνουν την μικροαλβουμινουρία. Οι ΑΜΕΑ έχουν ευνοϊκό μεταβολικό προφίλ αφού μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, βελτιώνουν την ανοχή στη γλυκόζη και μειώνουν την εμφάνιση διαβήτη σε υπερτασικούς ασθενείς. Αποτελούν επίσης φάρμακα εκλογής στην θεραπεία της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, μια προτίμηση που αποτυπώνεται πολύ καλά σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (CONSENSUS, SAVE, SOLVD, AIRE κτλ).

Οι ΑΜΕΑ μπορούν να είναι χρήσιμοι στην δευτερογενή πρόληψη σε μετεμφραγματίες (μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο) ασθενείς και υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για τη δυνητική τους ικανότητα να βελτιώνουν την ενδοθηλιακή λειτουργικότητα όπως φαίνεται για την κιναπρίλη στην μελέτη TREND.

 

Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ)
Ουσία

Δόση σε υπέρταση (mg/ημέρα)

Χρόνος ημίσειας ζωής (h)
Βεναζεπρίλη (Cibadrex®)1 x 2,5-4010-11
Καπτοπρίλη (Capoten®)2-3 x 6,5-501,7
Σιλαζαπρίλη (Vascace®)1 x 0,5-540-50
Εναλαπρίλη (Renitec®)1 x 2,5-4011
Φοσινοπρίλη (Monopril®)1 x 10-4012
Ιμιδαπρίλη (Tanatril®)1 x 10-202
Λισινοπρίλη (Zestril®)1 x 2,5-2024
Περινδοπρίλη (Coversyl®)1 x 2-89
Κiναπρίλη (Accupron®)1 x 10 έως 2 x 2026
Ραμιπρίλη (Triatec®)1 x 2,5-1013-17
Τραντολαπρίλη (Afenil®) - (Tarca® + Βεραπαμίλη)1 x 0,5-416-24
Zοφενοπρίλη (Zofepril®)1-2 x 30-605,5
Δελαπρίλη (Vivace® + Μανιδιπίνη)1 x 15-30-
Μοεξιπρίλη (Univasc®)1 x 7,5-158
Σπιραπρίλη (Quadropril®)1 x 3-640

 

Λόγω των ελάχιστων παρενεργειών τους και του θεωρούμενου βοηθητικού οφέλους τους στα αγγεία, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης είναι δημοφιλείς για τη γενικότερη θεραπεία της υπέρτασης. Ως μονοθεραπεία, είναι γενικά λιγότερο ισχυροί από τα διουρητικά ή τους αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, ιδίως στους Αφροαμερικανούς, αλλά ενισχύουν τα αποτελέσματα αυτών των φαρμακευτικών κατηγοριών όταν χορηγούνται σε συνδυασμό.

Η αντιυπερτασική δράση των ΑΜΕΑ ενισχύεται στον μέγιστο βαθμό με την συγχορήγηση ενός διουρητικού. Τα διουρητικά, μέσω της νατριούρηοης, μετατοπίζουν τον υπερτασικό άξονα σε μία κατάσταση «εξάρτησης από την ρενίνη», αυξάνοντας έτσι την αποτελεσματικότητα των ΑΜΕΑ στην αντιμετώπιση της υπέρτασης. Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται όταν οι ΑΜΕΑ συνχορηγηθούν με καλιοσυντηρητικά διουρητικά ή τα συμπληρώματα καλίου αφού μπορεί να προκληθεί υπερκαλιαιμία.

Ο συνδυασμός β-αποκλειστών με έναν ΑΜΕΑ θεωρητικά αμβλύνει την υπερρενιναιμία που δημιουργείται από την χορήγηση του ΑΜΕΑ. Ωστόσο, αυτή η επίδραση, μέχρι τώρα, είναι οριακή όσον αφορά την κλινική πράξη. Από την άλλη πλευρά, οι ΑΜΕΑ δείχνουν μία προσθετική επίδραση στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης, όταν συνδυάζονται με έναν α-αποκλειστή ή έναν αποκλειστή διαύλων ασβεστίου.

Τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν άρει τις αμφιβολίες ότι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης αντενδείκνυνται σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δείχνοντας ότι η επίπτωση της υπερκαλιαιμίας ή της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας είναι χαμηλή και ότι παρέχεται νεφροπροστασία.

Τα επίπεδα κρεατινίνης και καλίου στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης.

Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, η έναρξη ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης συχνά προκαλεί μικρή και παροδική αύξηση στη συγκέντρωση της κρεατινίνης του ορού που δεν απαιτεί διακοπή της αγωγής.

Πηγή:

Ετικέτες: , , , , ,
Αστέρια ΑνενεργάΑστέρια ΑνενεργάΑστέρια ΑνενεργάΑστέρια ΑνενεργάΑστέρια Ανενεργά