Οι θειαζολιδινεδιόνες (ή γλιταζόνες) [thiazolidinediones (TZDs)] αποτελούν μια σχετικά νέα κατηγορία αντιδιαβητικών φαρμάκων, που δρουν αυξάνοντας την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη. Η χορήγηση τους δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες, ενώ φαίνεται ότι ασκούν ευεργετικές επιδράσεις και σε άλλες συνιστώσες του μεταβολικού συνδρόμου, όπως τη δυσλιπιδαιμία. Η αποτελεσματικότητά τους αυξάνει όταν χορηγηθούν μαζί με το φαγητό, ενώ η ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί να καθυστερήσει έως και 4 εβδομάδες.
Ο πρώτος εκπρόσωπος της κατηγορίας, η τρογλιταζόνη έχει αποσυρθεί λόγω σοβαρών ηπατικών διαταραχών που προκαλούσε και σήμερα κυκλοφορούν τα νεότερα, ροσιγλιταζόνη (Avantia®) και η πιογλιταζόνη (Actos®).
Οι γλιταζόνες συνδέονται με πυρηνικούς υποδοχείς γνωστούς ως PPARγ που λειτουργούν και ως μεταγραφικοί παράγοντες ρυθμίζοντας την έκφραση γονιδίων που συσχετίζονται με τις μεταβολικές δράσεις της ινσουλίνης. Η κύρια δράση των γλιταζονών είναι η αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης στα μυϊκά κύτταρα και κατά δεύτερο λόγο, η μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης. Κατά πόσο αυτή η δράση είναι άμεση ή έμμεση, εξαιτίας της μείωσης της λιπόλυσης στο λιπώδη ιστό, δεν είναι γνωστό. Εκτός από τη μείωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων, οι γλιταζόνες επηρεάζουν και τα επίπεδα της λεπτίνης, του TNF-α, της ρεζιστίνης και της αδιπονεκτίνης, παράγοντες οι οποίοι εμπλέκονται θετικά ή αρνητικά στην αντίσταση των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης και επιπλέον, ευοδώνουν τη λειτουργικότητα των β-κυττάρων και πιθανώς και την βίωσή τους, μάλλον εξαιτίας μείωσης της γλυκοτοξικότητας και της λιποτοξικότητας.
Πέραν της αντιυπεργλυκαιμικής τους δράσης (μείωση HbA1c μέχρι και 1.5%) οι γλιταζόνες βελτιώνουν και τη δυσλιπιδαιμία που συνοδεύει το διαβήτη, ενώ επίσης μειώνουν την αρτηριακή πίεση, επιταχύνουν την ινωδόλυση και βελτιώνουν τη λειτουργία του ενδοθηλίου. Επίσης φαίνεται ότι μειώνουν την υποκλινική φλεγμονή και τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων.
Επειδή οι γλιταζόνες δρουν διαμέσου γονιδιακής μεταγραφής, η θεραπευτική τους αποτελεσματικότητα δεν είναι άμεση αλλά χρειάζεται 2-8 εβδομάδες για να εμφανιστεί. Επίσης οι παράγοντες αυτοί, όπως και η μετφορμίνη, είναι αποτελεσματικοί μόνο παρουσία ινσουλίνης.
Η ροζιγλιταζόνη και η πιογλιταζόνη απορροφούνται ταχέως από το έντερο. Στην κυκλοφορία συνδέονται κατά >99% με πρωτεΐνες του πλάσματος. Υπόκεινται σε μεγάλο βαθμό σε ηπατικό μεταβολισμό και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα και τη χολή.
Οι γλιταζόνες είναι γενικώς καλώς ανεκτά φάρμακα. Σαν παρενέργειες καταγράφονται η αύξηση του σωματικού βάρους παρόμοια με εκείνη των σουλφονυλουριών και της ινσουλίνης που όμως αφορά κυρίως τις υποδόριες λιπώδεις περιοχές με παράλληλη μείωση του σπλαχνικού λίπους, το οποίο συσχετίζεται κυρίως με την αντίσταση στην ινσουλίνη. Περιφερικό οίδημα μπορεί επίσης να εμφανισθεί, σε περίπου 3% -5% των ασθενών που λαμβάνουν γλιταζόνες ως μονοθεραπεία και μερικές φορές είναι αρκετά σοβαρό ώστε να χρειαστεί η διακοπή του φαρμάκου, ενώ η επίπτωσή του αυξάνει όταν η χρήση του φαρμάκου είναι συνδυασμένη με μια άλλη υπογλυκαιμική φαρμακευτική αγωγή, και ιδιαίτερα την ινσουλίνη.
Μια άλλη ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη χρήση θειαζολιδινεδιονών, η αναιμία, θεωρείται ότι προκαλείται από την αιμοαραίωση λόγω κατακράτησης νατρίου και νερού.
Οι σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των γλιταζονών, το πνευμονικό οίδημα και η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια εμφανίζονται σπάνια σε αγωγές μονοθεραπείας (περίπου 1%) και αυξάνονται σε συνδυαστική θεραπεία με ινσουλίνη (περίπου 2% -3%). Μεταγενέστερες επιδημιολογικές μελέτες κατέδειξαν αυξημένο κίνδυνο για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς που έλαβαν πιογλιταζόνη. Αν και η απόλυτη συχνότητα είναι σχετικά μικρή, η αυξημένη αναγνώριση του γεγονότος ότι οι γλιταζόνες προκαλούν συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια οδήγησε στην πρόσθετη αντένδειξη της χρήσης αυτής της κατηγορίας φαρμάκων σε ασθενείς με New York Heart Association κλάση ΙΙ, ΙΙΙ ή IV συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.
Αν και ο FDA συνιστά περιοδική μέτρηση των ηπατικών ενζύμων, η ροζιγλιταζόνη και πιογλιταζόνη, σε αντίθεση με την τρογλιταζόνη, δεν φαίνεται ότι προκαλούν ηπατική βλάβη. Ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο δεν πρέπει να παίρνουν γλιταζόνες.
Σε μελέτες συνολικής διάρκειας έως και 3,5 έτη, παρατηρήθηκε μια αυξημένη επίπτωση καταγμάτων σε γυναίκες που λάμβαναν θεραπεία με πιογλιταζόνη και ο κίνδυνος καταγμάτων πρέπει να εκτιμάται κατά τη θεραπευτική αγωγή των γυναικών με πιογλιταζόνη.
Η χορήγηση των γλιταζονών ενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και, ιδιαίτερα σε άτομα με ενδείξεις αντίστασης στην ινσουλίνη παρά ινσουλινική ανεπάρκεια. Τα φάρμακα χορηγούνται είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή διγουανίδια.
Η πιογλιταζόνη μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε ενήλικες ασθενείς (ιδιαίτερα σε υπέρβαρους ασθενείς) οι οποίοι δεν ρυθμίζονται ικανοποιητικά με δίαιτα και άσκηση για τους οποίους δεν συνιστάται η χορήγηση μετφορμίνης λόγω αντενδείξεων ή μη-ανοχής, ως διπλή από του στόματος θεραπεία σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή με σουλφονυλουρία και ως τριπλή από του στόματος θεραπεία σε συνδυασμό με μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία, σε ενήλικες ασθενείς (ιδιαίτερα σε υπέρβαρους ασθενείς) με μη ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο παρά τη διπλή από του στόματος θεραπευτική αγωγή. Επιπρόσθετα, η πιογλιταζόνη σε συνδυασμό με ινσουλίνη ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στους οποίους δεν έχει επιτευχθεί ικανοποιητικός γλυκαιμικός έλεγχος με ινσουλίνη και στους οποίους η μετφορμίνη κρίνεται ακατάλληλη λόγω αντενδείξεων ή δυσανεξίας. Από τον Ιούλιο του 2010 η πιογλιταζόνη κυκλοφορεί και σε έτοιμο συνδυασμό με μετφορμίνη (Competact® 15mg/850mg).
Η συνιστώμενη δόση είναι 4-8mg για τη ροζιγλιταζόνη και 15-45mg για τη πιογλιταζόνη με τα γεύματα.
Πληροφορίες ασφάλειας:
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων πρότεινε τον Σεπτέμβριο του 2010 την αναστολή της άδειας κυκλοφορίας των αντιδιαβητικών φαρμάκων που περιέχουν την φαρμακευτική ουσία ροσιγλιταζόνη (rosiglitazone), Avandia®, Avandamet® και Avaglim®, επικαλούμενη τα στοιχεία πρόσφατων μελετών που επιπρόσθετα σε στοιχεία παλαιότερων μελετών υποστηρίζουν τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο της ροσιγλιταζόνης και έκαναν την επιτροπή να καταλήξει στο συμπέρασμα ότι τα οφέλη της ροσιγλιταζόνης πλέον δεν υπερτερούν των κινδύνων του και να εισηγηθεί την αναστολή της άδειας κυκλοφορίας των φαρμάκων.
Επιπλέον, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ξεκίνησε τον Σεπτέμβριο του 2010 την επανεξέταση της ασφάλειας της πιογλιταζόνης (Actos®) επικαλούμενη τα δεδομένα από την εν εξελίξει, δεκαετή επιδημιολογική μελέτη που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει κατά πόσον η πιογλιταζόνη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης.
Περισσότερες πληροφορίες: Περίληψη των χαρακτηριστικών των προϊόντων Actos® και Avandia® και Competact®