Διαβητική νεφροπάθεια

Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί με σταθερά αυξανόμενο ρυθμό το συχνότερο αίτιο νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου στις αναπτυγμένες χώρες. Στις ΗΠΑ, περισσότεροι από το 30% των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση ή έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού έχουν ως αίτιο της νεφρικής ανεπάρκειας τη διαβητική νεφροπάθεια (diabetic nephropathy), ενώ το 40% των νέων ασθενών που εμφανίζουν νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου έχουν σακχαρώδη διαβήτη.

Η συχνότητα εμφάνισης της νεφρικής νόσου φαίνεται να είναι ίδια τόσο στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 όσο και στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με την μέγιστη συχνότητα να εμφανίζεται μεταξύ της 5ης και της 7ης δεκαετίας της ζωής.

Ο σημαντικότερος αιτιολογικός παράγοντας εμφάνισης της διαβητικής νεφροπάθειας είναι η υπεργλυκαιμία με τις μεταβολικές της συνέπειες, αφού σε μελέτες [Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)] αποδεικνύεται ότι ο επιθετικότερος έλεγχος της υπεργλυκαιμίας επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφροπάθειας, καθώς και των υπόλοιπων μικροαγγειακών επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Η υπεργλυκαιμία οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου, μεγάλη μείωση των αποθεμάτων της αναχθείσας μορφής του φωσφορικού νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο [ΝΑD(P)H]*, και ενεργοποίηση της οδού της πολυόλης. Τα ανωτέρω οδηγούν σε de novo σύνθεση διακυλογλυκερόλης και αυξημένη δραστηριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC), μεταβολές της οδού της εξοσαμίνης, και μη ενζυματική γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών (προϊόντα τελικής γλυκοζυλίωσης – Advanced Glycation End products [AGE]). Οι διαταραχές αυτές έχουν ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση της διαβητικής νεφροπάθειας, και της διαβητικής μικροαγγειοπάθειας.

* Η νικοτιναμιδο-αδενινο-νουκλεοτιδική φωσφορικήοξειδάση [NAD(P)H], καταλύει την αναγωγή του O₂ μέσω της προσφοράς ενός ηλεκτρονίου από το φωσφορικό νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο (NADPH ή NADH) και παραγωγή O₂. Η NAD(P)H οξειδάση των αγγείων είναι η κύρια πηγή του αγγειακού υπεροξειδίου του οξυγόνου. Οι μελέτες δείχνουν ότι η εξαρτώμενη από την NAD(P)H οξειδάση παραγωγή του O2 προάγει την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία.

Αιμοδυναμικές μεταβολές

Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, και σε μικρότερο βαθμό με τύπου 2, εμφανίζουν αυξημένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) και υπερδιήθηση που προκαλείται λόγω χάλασης του προσαγωγού αρτηριδίου. Η υπερδιήθηση χαρακτηρίζεται από αύξηση της ενδοσπειραματικής αιματικής ροής και της ενδοσπειραματικής τριχοειδικής πίεσης. Σε καταστάσεις μη ρυθμιζόμενου σακχαρώδη διαβήτη, παρατηρείται σημαντική υπερτροφία των σπειραμάτων και αύξηση της επιφάνειας του σπειραματικού τριχοειδούς. Αυτές οι ενδοσπειραματικές αιμοδυναμικές και δομικές μεταβολές συμβάλλουν στην εγκατάσταση ή εξέλιξη (ή και τα δύο) της διαβητικής νεφροπάθειας. Δεδομένου ότι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) και η υπολευκωματούχος δίαιτα μειώνουν την αυξημένη ενδοσπειραματική πίεση σε πειραματόζωα με διαβήτη, η υπόθεση της υπερδιήθησης παρέχει μια εξήγηση για την επιτυχία των παρεμβάσεων αυτών στον περιορισμό της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας.

Τοπικές επιδράσεις των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και των αποκλειστών των υποδοχέων ΑΤ₁ της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η προκαλούμενη μείωση της ενδοσπειραματικής τριχοειδικής πίεσης από την χάλαση του απαγωγού αρτηριδίου του σπειράματος οδηγεί στην μείωση της σπειραματικής διήθησης της αλβουμίνης μέσω της σπειραματικής μεμβράνης στο σωληνάριο του νεφρώνα Ορμόνες και κυτοκίνες

Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει πως ένας αριθμός ενδοκυττάριων οδών σηματοδότησης, κυτταροκινών και ορμονών όπως ο μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας βήτα (Transforming Growth Factor-β - TGF-β), ο αυξητικός παράγοντας του συνδετικού ιστού (Connective tissue Growth Factor - CTGF), η αγγειοτενσίνη ΙΙ, ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF), η ενδοθηλίνη, οι προσταγλανδίνες και το οξείδιο του αζώτου (ΝΟ), συμβάλλουν στην εγκατάσταση και στην εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας. Λόγω της συμμετοχής τους και σε άλλες παθολογικές καταστάσεις, οι παράγοντες αυτοί δεν μπορούν να θεωρηθούν ειδικοί για τη διαβητική νεφροπάθεια. Εντούτοις, παράγοντες που παρεμβαίνουν στην παραγωγή της αγγειοτενσίνης ΙΙ και στην ενδοκυττάρια μεταγωγή του σήματός της έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικοί στην επιβράδυνση της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας.

Γενετικοί παράγοντες

Επί του παρόντος, δεν είναι δυνατό να προβλεφθεί ποιοι είναι οι διαβητικοί ασθενείς που θα εμφανίσουν διαβητική νεφροπάθεια. Παρά το γεγονός ότι ο πλημμελής έλεγχος του σακχάρου (υπεργλυκαιμία) και της αρτηριακής πίεσης συμβάλλει καθοριστικά στην εμφάνιση της διαβητικής νεφροπάθειας, η παρουσία αρρύθμιστου σακχάρου και αρτηριακής υπέρτασης για πολλά χρόνια σε κάποιον ασθενή, δεν σημαίνει υποχρεωτικά ότι ο ασθενής αυτός θα εμφανίσει διαβητική νεφροπάθεια. Υπάρχουν ενδείξεις οικογενειακής προδιάθεσης τόσο στο διαβήτη τύπου 1 όσο και στον τύπου 2. Ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 που έχουν αδέλφια με ήδη εγκατεστημένη διαβητική νεφροπάθεια, εμφανίζουν μεγαλύτερο κατά 70% κίνδυνο κατά τη διάρκεια της ζωής τους, να εκδηλώσουν κι οι ίδιοι διαβητική νεφροπάθεια. Ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 εμφανίζουν επίσης κληρονομική προδιάθεση για την εκδήλωση διαβητικής νεφροπάθειας. Στην εμφάνιση της διαβητικής νεφροπάθειας φαίνεται ότι συμμετέχουν πολλά γονίδια που επηρεάζουν σημαντικά την εκδήλωση της νόσου και το ρυθμό εξέλιξης της νεφρικής βλάβης (από το στάδιο της μικρολευκωματουρίας στο τελικό στάδιο της νεφρικής ανεπάρκειας) ή και τα δύο.

Κλινικές εκδηλώσεις

Από τους ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια η μειοψηφία πάσχει από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Παρόλα αυτά η φυσική πορεία της νόσου είναι καλύτερα κατανοητή στους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 διότι η χρονική φάση έναρξης της νόσου προσδιορίζεται με ακρίβεια, αφού συνήθως οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 δεν εμφανίζουν από την αρχή της νόσου και άλλες παθολογικές καταστάσεις (όπως αρτηριακή υπέρταση, αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο και παχυσαρκία), οι οποίες μπορούν και από μόνες τους να προκαλέσουν νεφρική βλάβη, όπως συχνά συμβαίνει στον διαβήτη τύπου 2. Επιπλέον, η σχετικά προχωρημένη ηλικία έναρξης της νόσου και η αυξημένη καρδιαγγειακή θνητότητα των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 μπορούν να μην επιτρέψουν την εμφάνιση όλων των εκδηλώσεων της διαβητικής νεφροπάθειας.

Στάδια διαβητικής νεφροπάθειας

Στον διαβήτη τύπου 1, μπορούμε να χαρακτηρίσουμε την πορεία εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας, με βάση τέσσερα σχετικά διακριτά στάδια:

Στάδιο Ι

Στο στάδιο Ι, το οποίο αρχίζει άμεσα με την κλινική εκδήλωση του σακχαρώδη διαβήτη, οι νεφροί εμφανίζονται υπερτροφικοί σε σύγκριση με τους νεφρούς μη διαβητικών ατόμων αντίστοιχης ηλικίας και σωματικού βάρους. Η υπερτροφία αφορά τόσο στα σπειράματα όσο και στα σωληνάρια. Επιπλέον, στην αρχική φάση της διαβητικής νεφροπάθειας εμφανίζεται έως και 50% αύξηση της νεφρικής ροής αίματος και του ρυθμού σπειραματικής διήθησης.

Στο στάδιο αυτό δεν υπάρχει λευκωματουρία, αλλά μπορεί περιστασιακά να διαπιστωθεί μικρολευκωματινουρία, ιδιαίτερα μετά από στρες, έντονη άσκηση, συνυπάρχουσα νόσο, ή ανεπαρκή έλεγχο του σακχάρου. Η παρουσία αρτηριακής υπέρτασης στα πρώιμα στάδια του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 είναι ιδιαίτερα σπάνια, αλλά είναι συχνή κατά τη φάση της διάγνωσης του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Στάδιο ΙΙ

Περίπου το 30% των ασθενών με διαβήτη τύπου 1 θα παρουσιάσει εκδηλώσεις νεφρικής βλάβης σταδίου 2, το οποίο χαρακτηρίζεται από παρουσία μικρολευκωματινουρίας (ποσότητα αλβουμίνης στα ούρα >30mg/ημέρα). Το μέσο χρονικό διάστημα εμφάνισης του υποκλινικού αυτού σταδίου από τη διάγνωση του διαβήτη είναι περίπου 10 χρόνια. Κατά το στάδιο αυτό, ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) μπορεί να παραμένει αυξημένος ή να είναι φυσιολογικός ενώ εμφανίζονται οι χαρακτηριστικές ιστολογικές αλλοιώσεις πάχυνσης της σπειραματικής και σωληναριακής βασικής μεμβράνης και διεύρυνσης του μεσαγγείου λόγω αυξημένης εναπόθεσης συστατικών της θεμέλιας ουσίας. Ο κίνδυνος εκδήλωσης μικρολευκωματινουρίας αυξάνεται σημαντικά εάν συνυπάρχουν και άλλες εκδηλώσεις προσβολής των μικρών αγγείων. Ειδικότερα, η παρουσία παραγωγικής αμφιβληστροειδοπάθειας σημαίνει ότι κατά πάσα πιθανότητα η ανιχνευόμενη μικρολευκωματουρία αντανακλά την ύπαρξη διαβητικής νεφροπάθειας. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο προγνωστική αξία της μικρολευκωματουρίας για την επέλευση της διαβητικής νεφροπάθειας είναι μεγαλύτερη στους διαβητικούς τύπου 1 παρά στους τύπου 2, στους οποίους υπάρχει αυξημένη πιθανότητα παρουσίας υπέρτασης, η οποία από μόνη της μπορεί να οδηγήσει σε μικρολευκωματουρία.

Στάδιο ΙΙΙ

Η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών που έχουν εγκατεστημένη μικρολευκωματινουρία κατά τη διάγνωση θα παρουσιάσει κλινικά εμφανή νεφροπάθεια (σταδίου ΙΙΙ) μετά από 5 έως 7 χρόνια. Οι ασθενείς με σταδίου ΙΙΙ διαβητική νεφροπάθεια παρουσιάζουν λευκωματουρία (λεύκωμα ούρων 24ώρου >500mg) και μικρολευκωματινουρία (>200mg/24ωρο), που ανιχνεύονται κατά τον έλεγχο ρουτίνας με ειδικό στικ ανίχνευσης του λευκώματος στα ούρα. Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 αρχίζουν να εμφανίζουν αρτηριακή υπέρταση κατά το στάδιο αυτό ενώ στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, που συνήθως έχουν ήδη αρτηριακή υπέρταση, η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης γίνεται πιο δυσχερής.

Η χαρακτηριστική ιστολογική εικόνα στη βιοψία νεφρού είναι η διάχυτη ή η οζώδους σπειραματοσκλήρυνση (νόσος Kimmelstiel-Wilson). Οι αλλοιώσεις Kimmelstiel-Wilson θεωρούνται παθογνωμονικές προχωρημένης διαβητικής νεφροπάθειας, αλλά μόνο το 25% των ασθενών εμφανίζει τη χαρακτηριστική αυτή ιστολογική εικόνα. Εικόνα οζώδους σπειραματοπάθειας που προσομοιάζει με τις αλλοιώσεις Kimmelstiel-Wilson μπορεί να παρατηρηθεί στη νεφροπάθεια ελαφρών αλύσεων. Οι παλαιότερες περιγραφές περιστατικών με «εικόνα διαβητικής νεφροπάθειας στο οπτικό μικροσκόπιο, χωρίς παρουσία υπεργλυκαιμίας» μπορεί στην πραγματικότητα να αναφέρονταν σε περιπτώσεις νεφροπάθειας ελαφρών αλύσεων. Αλλοιώσεις οζώδους σπειραματοσκλήρυνσης μπορεί επίσης να παρατηρηθούν σε αμυλοείδωση και σε μεμβρανουπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα τύπου ΙΙ.

Ένα επιπρόσθετο παθογνωμονικό χαρακτηριστικό της διαβητικής νεφροπάθειας είναι η παρουσία υαλίνωσης τόσο στο προσαγωγό όσο και στο απαγωγό αρτηριδίου, σε αντίθεση με την αρτηριακή υπέρταση όπου η υαλίνωση περιορίζεται μόνο στο προσαγωγό αρτηρίδιο. Στην εγκατεστημένη διαβητική νεφροπάθεια, παρατηρείται επίσης προοδευτική ίνωση του σωληναριοδιάμεσου νεφρικού χώρου, η οποία συσχετίζεται καλύτερα με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως συμβαίνει και σε άλλες παθήσεις των νεφρών. Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης αρχίζει να μειώνεται, αλλά οι τιμή της κρεατνίνης ορού μπορεί να παραμένει στα φυσιολογικά επίπεδα.

Στάδιο ΙV

Στο στάδιο ΙV (ή προχωρημένη διαβητική νεφροπάθεια), υπάρχει προοδευτική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και εξέλιξη σε τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια. Οι ασθενείς συνήθως παρουσιάζουν λευκωματουρία στα επίπεδα του νεφρωσικού συνδρόμου (>3,5g/24ωρο) και αρτηριακή υπέρταση, αλλά συνήθως δεν εμφανίζουν ενδείξεις φλεγμονής του σπειράματος (κύλινδροι ερυθρών αιμοσφαιρίων) ή του σωληναριοδιάμεσου νεφρικού χώρου (λευκά αιμοσφαίρια, κύλινδροι λευκών αιμοσφαιρίων). Το μέγεθος των νεφρών είναι συνήθως δυσανάλογα αυξημένο για το επίπεδο της υπάρχουσας νεφρικής λειτουργίας.

Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 έχουν και αυτοί συνήθως σχετικά αυξημένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) κατά την πρώιμη φάση της νόσου. Η αύξηση όμως αυτή δεν είναι τόσο μεγάλη όσο η αύξηση του GFR των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Επιπλέον, οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 εμφανίζουν μεγαλύτερη συχνότητα υπέρτασης και μικρολευκωματινουρίας κατά τη φάση διάγνωσης της νόσου (10% και 25% των ασθενών αντίστοιχα εμφανίζουν τις εκδηλώσεις αυτές). Δεν είναι ακόμη σαφές εάν οι διαφορές αυτές αντανακλούν σημαντικές διαφορές στην παθοφυσιολογία των δύο καταστάσεων ή, εάν πιθανότερα οφείλονται στο ότι η διάγνωση του διαβήτη τύπου 2 συνήθως γίνεται με καθυστέρηση αρκετών ετών, λόγω της μη συχνής εμφάνισης κετοξέωσης στους ασθενείς αυτούς. Επιπλέον, οι τελευταίοι μπορεί να έχουν και άλλα συνοδά προβλήματα που προδιαθέτουν στην εμφάνιση νεφρικής βλάβης.

Πρόληψη

Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η καλή μακροχρόνια ρύθμιση του σακχάρου μειώνει σημαντικά αλλά δεν εξαλείφει πλήρως τη συχνότητα εμφάνισης της διαβητικής νεφροπάθειας. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι στη μελέτη DCCT διαπιστώθηκε ότι η συχνότητα των κλινικά σημαντικών υπογλυκαιμικών επεισοδίων αυξήθηκε κατά τρεις φορές σε ασθενείς που λάμβαναν εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλίνης. Παρότι ο ρόλος της αρτηριακής υπέρτασης στην εμφάνιση της διαβητικής νεφροπάθειας δεν είναι σαφής, εν τούτοις η αυξημένη αρτηριακή πίεση είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου στην εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας. Το κάπνισμα και η αυξημένη χοληστερόλη φαίνεται ότι αποτελούν επιπλέον προδιαθεσικούς παράγοντες για την εμφάνιση διαβητικής νεφροπάθειας σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Θεραπεία διαβητικής νεφροπάθειας

Οι μελέτες Stockholm Diabetes Intervention Study και DCCT έδειξαν πως ο αυστηρός έλεγχος του σακχάρου αίματος ήταν αποτελεσματικός στην πρόληψη της εμφάνισης μικρολευκωματινουρίας. Η ανάλυση μιας υποομάδας ασθενών της DCCT που αρχικά εμφάνισαν μικρολευκωματινουρία καθώς και τα αποτελέσματα μιας μετέπειτα μελέτης από την ομάδα Microalbuminuria Collaborative Study Group έδειξαν ότι ο αυστηρός έλεγχος του σακχάρου αίματος σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 μπορεί να μην προλαμβάνει την εξέλιξη σε μακρολευκωματουρία αλλά προλαμβάνει την εμφάνιση άλλων μικροαγγειακών επιπλοκών όπως η αμφιβληστροειδοπάθεια και η περιφερική νευροπάθεια. Επιπλέον υπάρχουν δεδομένα ότι ο αποτελεσματικότερος έλεγχος του σακχάρου επιβραδύνει την εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας τόσο στους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 όσο και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Έτσι η ρύθμιση του σακχάρου έχει ως σκοπό την τιμή της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) οπωσδήποτε <7% και σε νεότερα άτομα με σχετικά μικρή διάρκεια σακχαρώδη διαβήτη και χωρίς καρδιαγγειακές επιπλοκές, HbA1c <6.5%. Πρόσφατες μελέτες σε διαβητικούς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, δείχνουν νεφροπροστασία με τη χρήση συγκεκριμένων αντιδιαβητικών φαρμάκων [εμπαγλιφοζίνη, καναγλιφλοζίνη (αναστολείς SGLT2) και λιραγλουτίδη (ανταγωνιστής υποδοχέα GLP-1)]. Αναμένονται με ενδιαφέρον τα αποτελέσματα κι άλλων μελετών.

Είναι σαφές πως ο αυστηρός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης επιβραδύνει την εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας. Μελέτες έχουν δείξει πως η παρέμβαση στον άξονα ρενίνης - αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης μέσω της χορήγησης αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) ή των ΑΤ₁ υποδοχέων της, εκτός από τη μείωση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης έχει επιπλέον οφέλη στην επιβράδυνση της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας τόσο σε ασθενείς με τύπου 1 όσο και σε ασθενείς με τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη. Η πιθανότερη εξήγηση σχετίζεται με την ικανότητα των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και των ΑΤ₁ υποδοχέων της να μειώνουν τη ενδοσπειραματική τριχοειδική πίεση μέσω χάλασης που προκαλούν στο απαγωγό αρτηρίδιο.

Όταν χορηγούνται αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και των ΑΤ₁ υποδοχέων της σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια, θα πρέπει κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας να παρακολουθούνται στενά τα επίπεδα του καλίου και της κρεατινίνης ορού, λόγω της πιθανής ύπαρξης τύπου IV νεφρικής σωληναριακής οξέωσης ή στένωσης της νεφρικής αρτηρίας. Τα διαβητικά άτομα με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο είναι πιο επιρρεπή στην επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και της εμφάνισης υπερκαλιαιμίας μετά από αγωγή με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή ΑΤ₁ υποδοχέων της και για το λόγο αυτό θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού. Με την εμφάνιση υπερκαλιαιμίας ή επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργία με μείωση του GFR περισσότερο από 30% με την έναρξη απαιτείται μείωση της δόσης ή ακόμα και διακοπή της θεραπείας. Η συνδυασμένη θεραπεία αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) και αναστολέων των υποδοχέων ΑΤ₁ της αγγειοτενσίνης, δεν συνιστάται λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας και αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών υπερκαλιαιμίας και έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας.

Σε περιπτώσεις που δεν επιτυγχάνεται ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης με τους παράγοντες αυτούς, μπορούν να προστεθούν διουρητικά και άλλα αντιϋπερτασικά φάρμακα όπως καρδιοεκλεκτικοί β-αναστολείς, α-αναστολείς, και αναστολείς διαύλων ασβεστίου. Στην προχωρημένη διαβητική νεφροπάθεια - χρόνια νεφρική νόσο στάδιου 4 - δεν συνιστάται η χορήγηση ανταγωνιστών της αλδοστερόνης.

Εάν δεν συνυπάρχει υπέρταση η χορήγηση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) ή των ΑΤ₁ υποδοχέων της επί ήπιας λευκωματινουρίας είναι αμφιλεγόμενη. Εάν όμως υπάρχει σημαντική λευκωματινουρία, η χορήγηση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) ή των ΑΤ₁ υποδοχέων της συστήνεται. Οι συστάσεις αυτές παρέχονται από ορισμένες επιστημονικές εταιρείες, αλλά δεν έχουν όλα τα σκευάσματα αυτών των κατηγοριών τη σχετική ένδειξη (SPC). Συνιστάται η επιλογή κατά περίπτωση σκευάσματος που έχει τη σχετική ένδειξη.

Οι προτεινόμενοι στόχοι της αρτηριακής πίεσης του αίματος πρέπει να προσαρμόζονται ανάλογα με τον ασθενή: βάσει της μελέτης ACCORD οι ασθενείς με μικρολευκωματινουρία (30-300 mg/ημέρα) και φυσιολογικό ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) καθώς και εκείνοι με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο είναι πιθανό να μη ωφεληθούν από την μείωση της αρτηριακής πίεσης πολύ κάτω των 140/90 mmHg, αν και σύμφωνα με τις πρόσφατες οδηγίες της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας υποστηρίζεται η μείωση της αρτηριακής πίεσης σε 130/80 mm Hg ή και λιγότερο. Οι ασθενείς με έκδηλη πρωτεϊνουρία (ειδικά εάν είναι >1g/ημέρα) επωφελούνται από ένα στόχο αρτηριακής πίεσης μικρότερο από 130/80 mmHg. Σε όλες όμως τις περιπτώσεις θα πρέπει να αποφεύγεται η μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης <110mm Hg.

Η διακοπή του καπνίσματος και η έναρξη θεραπείας με αντιλιπιδαιμικά φάρμακα σε ασθενείς με αποδεδειγμένη διαταραχή των λιπιδίων επιβάλλεται. Ο περιορισμός του λευκώματος στη δίαιτα (σε ποσότητα 0.8g/kg του ιδανικού σωματικού βάρους την ημέρα) συνιστάται σε άτομα με προχωρημένα στάδια νεφροπάθειας (GFR <60 ml/min/1.73 m²). Παρότι στοιχεία δείχνουν πως ο περαιτέρω περιορισμός του λευκώματος στη δίαιτα μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας, για μία τέτοια παρέμβαση θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εξατομικευμένες ανάγκες του κάθε ασθενούς σε υδατάνθρακες και λιπίδια.

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μπορεί να εκτιμηθεί με παρακολούθηση της μικρολευκωματινουρίας, της λευκωματουρίας, ή και των δύο. Για ασθενείς με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) που προσδιορίζεται από την κάθαρση κρεατινίνης είναι ένα αξιόπιστος δείκτες της αποτελεσματικότητας των παρεμβάσεών μας στην πορεία της διαβητικής νεφροπάθειας.

Στο στάδιο 4 της χρόνιας νεφρικής νόσου απαιτείται η παραπομπή του ασθενούς σε νεφρολόγο. Η παραπομπή σε νεφρολόγο επίσης συνιστάται επί αμφιβολίας της αιτιολογίας της νεφρικής νόσου [σημαντική λευκωματουρία, ενεργό ίζημα ούρων, απουσία αμφιβληστροειδοπάθειας (ιδίως σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1), ταχεία έκπτωση του eGFR και επί παρουσίας αναιμίας, υπερπαραθυρεοειδισμού, μεταβολικής νόσου οστών ή ηλεκτρολυτικών διαταραχών].

Θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας

Περισσότεροι από 80% των ασθενών με διαβητική νεφροπάθεια τελικού σταδίου υποβάλλονται σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, με τον αριθμό των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση να υπερβαίνουν κατά 5.7 φορές τον αριθμό αυτών που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση. Λόγω των συνοδών μικρο- και μακροαγγειακών επιπλοκών από καρδιά, εγκέφαλο και περιφερικά αγγεία και του αυξημένου κίνδυνου λοιμώξεων, η επιβίωση των διαβητικών ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι μικρότερη από αυτή των μη-διαβητικών ασθενών. Η θνητότητα των διαβητικών αυτών ασθενών είναι 1.5 με 2 φορές μεγαλύτερη από αυτή των μη-διαβητικών ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, ενώ η 5ετής επιβίωση των διαβητικών ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι κάτω από 20%. Η επιβίωση των διαβητικών ασθενών που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση είναι ελαφρά χειρότερη από αυτή των διαβητικών ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Δεν έχει διευκρινιστεί εάν αυτό οφείλεται στη ίδια τη θεραπεία υποκατάστασης (π.χ μη ικανοποιητική επάρκεια κάθαρσης σε μεγαλόσωμους ασθενείς, μη ικανοποιητικός έλεγχος σακχάρου λόγω απορρόφησης γλυκόζης, που εμπεριέχεται στο διάλυμα της περιτοναϊκής κάθαρσης, με συνέπεια την επιτάχυνση της εμφάνισης μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών) ή στη γενική κατάσταση των ασθενών για τους οποίους ενδείκνυται καλύτερα η περιτοναϊκή κάθαρση (π.χ. ασθενείς στους οποίους λόγω αγγειακών επιπλοκών υπάρχει αδυναμία διενέργειας αγγειακής προσπέλασης με αποτέλεσμα να μην μπορούν να ενταχθούν σε πρόγραμμα αιμοκάθαρσης). Σε γενικές γραμμές, η αντιμετώπιση ενός διαβητικού ασθενή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου είναι παρόμοια με αυτήν ενός μη-διαβητικού ασθενή. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται συστηματικά από νεφρολόγο, ο οποίος θα πρέπει έγκαιρα να προγραμματίσει την επιλογή της θεραπείας υποκατάστασης. Παρότι γενικά η έναρξη της υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας γίνεται όταν ο GFR μειώνεται στα επίπεδα των 10-15mL/min, στους διαβητικούς ασθενείς η πρώιμη ένταξη σε θεραπεία υποκατάστασης είναι μερικές φορές αναγκαία, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις όπου υπάρχει ογκοεξαρτώμενη υπέρταση ή υπερκαλιαιμία που δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν συντηρητικά, ή όταν η ουραιμία, συνδυαζόμενη με γαστροπληγία οδηγεί σε ανορεξία και υποθρεψία.

Μεταμόσχευση νεφρού

Περίπου το 25% των ληπτών νεφρικού μοσχεύματος στις ΗΠΑ είναι διαβητικοί ασθενείς. Η συντριπτική τους πλειοψηφία (>90%) είναι διαβητικοί τύπου 1 και αυτό οφείλεται στο ότι πρόκειται για νεαρής ηλικίας άτομα τα οποία δεν εμφανίζουν ταυτόχρονα άλλα αγγειακά προβλήματα, όπως συχνά συμβαίνει σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η μακροχρόνια επιβίωση και η ποιότητα ζωής των διαβητικών ασθενών που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού είναι γενικά καλύτερες συγκριτικά με αυτές των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση. Εντούτοις, οι άλλες μικροαγγειακές επιπλοκές (αμφιβληστροειδοπάθεια, νευροπάθεια) δεν παρουσιάζουν βελτίωση μετά τη μεταμόσχευση νεφρού. Η μεταμόσχευση παγκρέατος και η συνδυασμένη μεταμόσχευση νεφρού-παγκρέατος φαίνεται ότι συνοδεύεται από βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών με διαβητική νεφροπάθεια κυρίως μέσω της βελτίωσης της νευροπάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος, της επιβράδυνσης ή και πιθανής διόρθωσης της αμφιβληστροειδοπάθειας, και μέσω της αποφυγής των επιπλοκών που σχετίζονται με τη χορήγηση ινσουλίνης. Η δυνατότητα όμως μεταμόσχευσης εξαρτάται πάντοτε από τη διαθεσιμότητα των μοσχευμάτων.

Πηγή:

• Goldman Ausiello, Arend Armitage, Clemmons Drazen, Griggs LaRusso - Cecil Παθολογία 23η έκδοση - Ενότητα XI Νεφρικές Νόσοι και Νόσοι Ουρογεννητικού - Διαβήτης και νεφρός
• CURRENT Medical Diagnosis and Treatment 2019- Nephrotic Spectrum Disease From Systemic Disorders Diabetic Nephroparhy.
• Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία - Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς 2018