Η θεραπεία της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας

Μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις στη Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ):

Διακοπή καπνίσματος:

Η διακοπή του καπνίσματος που θα έπρεπε να θεωρείται ύψιστης σημασίας για όλους τους ασθενείς με ΧΑΠ, είναι η παρέμβαση με τη μεγαλύτερη ικανότητα να επηρεάσει τη φυσική πορεία της νόσου, ανεξαρτήτως σοβαρότητας της νόσου, καθώς μειώνει την εξέλιξη μιας υφιστάμενης ΧΑΠ και έχει σαν αποτέλεσμα τον περιορισμό της ετήσιας μείωσης του FEV₁ σε φυσιολογικές τιμές. Επίσης η διακοπή του καπνίσματος περιορίζει τον κίνδυνο εμφάνισης βρογχογενούς καρκινώματος.

Σωματική δραστηριότητα:

Συνιστάται καθημερινή σωματική δραστηριότητα σε όλους τους ασθενείς με ΧΑΠ, ανεξαρτήτως σοβαρότητας της νόσου. Η σωματική δραστηριότητα όχι μόνο έχει θετικά αποτελέσματα στην πνευμονική αποκατάσταση, αλλά προσφέρει και γενικότερα οφέλη στην υγεία, όπως πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου.

Εμβολιασμός:

Ο ετήσιος αντιγριππικός εμβολιασμός συνιστάται σε όλους τους ασθενείς με ΧΑΠ λόγω της σημαντικής μείωσης της θνησιμότητας και των δευτερογενώς εμφανιζόμενων πνευμονιών. Ο εμβολιασμός έναντι του πνευμονόκοκκου συνιστάται για όλους τους ασθενείς με ΧΑΠ αφού η δραστικότητα του εμβολίου ως προς τη μικροβιαιμική μορφή της πνευμονοκοκκικής πνευμονίας, που συνοδεύεται από υψηλή θνησιμότητα, είναι αποδεδειγμένη. Όμως παραμένει αδιευκρίνιστη η επίδραση στη συχνότητα των παροξύνσεων στους ασθενείς με ΧΑΠ.

Πνευμονική αποκατάσταση:

Κύριοι στόχοι της πνευμονικής αποκατάστασης είναι η μείωση των συμπτωμάτων, η βελτίωση της ποιότητας ζωής και η αύξηση της σωματικής και συναισθηματικής συμμετοχής στις καθημερινές δραστηριότητες. Όλοι οι ασθενείς με ΧΑΠ φαίνεται να επωφελούνται από την αποκατάσταση και τη διατήρηση της σωματικής δραστηριότητας, με τη βελτίωση της αντοχής στην άσκηση και τη μείωση δύσπνοιας και κόπωσης. Οι συστάσεις GOLD 2011 συνιστούν πνευμονική αποκατάσταση για ασθενείς κατηγορίας B έως D.

Φαρμακευτικές παρεμβάσεις στη Χ.Α.Π:

Οι στόχοι της φαρμακευτικής θεραπείας είναι:

• Η μείωση των συμπτωμάτων.
• Η μείωση της συχνότητας και της σοβαρότητας των παροξύνσεων.
• Η βελτίωση της κατάστασης της υγείας και της αντοχής στην άσκηση.

Δεν υπάρχει καμία αδιαμφισβήτητη απόδειξη ότι τα υπάρχοντα φάρμακα τροποποιούν τη μακροπρόθεσμη μείωση της λειτουργίας των πνευμόνων, χαρακτηριστικό στοιχείο της ΧΑΠ. Η θεραπεία της ΧΑΠ εμπίπτει σε δύο κύριες κατηγορίες, βρογχοδιασταλτικά και αντιφλεγμονώδη, τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνα ή σε συνδυασμό, ενώ η επιλογή ανάμεσα στις δύο κατηγορίες εξαρτάται από τη διαθεσιμότητα και το κόστος της θεραπείας, καθώς και από την ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία.

Βρογχοδιασταλτικά:

Τα βρογχοδιασταλτικά χαλαρώνουν τις λείες μυϊκές ίνες γύρω από τα βρογχιόλια διευρύνοντας τους αεραγωγούς και επιτρέποντας ευκολότερη είσοδο του αέρα. Τα εν λόγω φάρμακα μειώνουν την απόφραξη των αεραγωγών, μειώνουν την υπερδιάταση και βελτιώνουν την ικανότητα για άσκηση. Τα βρογχοδιασταλτικά είναι θεμελιώδους σημασίας για τη διαχείριση των συμπτωμάτων της ΧΑΠ.

Υπάρχουν τρεις κύριοι τύποι βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων:

• Οι ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων.
• Οι β₂ αγωνιστές (συμπαθομιμητικά).
• Οι μεθυλοξανθίνες

Οι β₂ αγωνιστές και οι ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων χορηγούνται μέσω εισπνοών, ενώ οι μεθυλοξανθίνες δίδονται από του στόματος ή ενδοφλέβια.

Ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων:

Η σύνδεση της ακετυλοχολίνης με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς πυροδοτεί αντιδράσεις με αποτέλεσμα τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών. Οι ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων (επίσης γνωστοί ως αντιχολινεργικά ή αντιμουσκαρινικά) συνδέονται με τους υποδοχείς και αναστέλλουν την αλληλεπίδραση με την ακετυλοχολίνη.

Οι πρώιμοι μουσκαρινικοί ανταγωνιστές, π.χ. η ατροπίνη και το ιπρατρόπιο, αποκλείουν τους υποδοχείς Μ₁ Μ₂ και Μ₃. Ο ανταγωνισμός του Μ₂ υποδοχέα μπορεί να ελαττώσει τη βρογχοδιαστολή που προφέρουν οι ανταγωνιστές των Μ₁ και Μ₃ υποδοχέων. Επομένως, οι εκλεκτικοί ανταγωνιστές υποδοχέων που κατά προτίμηση αποκλείουν τους Μ₁ και Μ₃ υποδοχείς είναι προτιμότεροι.

Αναστέλλοντας τη δράση της ακετυλοχολίνης στους αεραγωγούς, οι μουσκαρινικοί ανταγωνιστές αναστέλλουν έμμεσα τη συστολή των λείων μυϊκών ινών. Η ολοκληρωμένη αντιαποφρακτική δράση παρουσιάζεται κάπως αργότερα (μετά από 20-30 λεπτά), σε σύγκριση με τα βραχείας δράσης β₂-συμπαθομιμητικά, διαρκεί όμως περισσότερο. Οι βραχείας δράσης μουσκαρινικοί ανταγωνιστές (SAMA - Short-Acting Muscarinic Antagonist) (π.χ. ιπρατρόπιο) έχουν διάρκεια δράσης έως και 8 ώρες ενώ οι μακράς δράσης μουσκαρινικοί ανταγωνιστές (LAMA - Long-Acting Muscarinic Antagonist) (π.χ. τιοτρόπιο) είναι αποτελεσματικοί για διάστημα άνω των 24 ωρών. Η θεραπευτική δράση μπορεί να συγκριθεί με αυτή των βραχείας δράσης β₂-συμπαθομιμητικών. Ελαφρά πλεονεκτήματα θα πρέπει να προκύψουν σε περίπτωση καλύτερης μακροχρόνιας δράσης των βραχείας δράσης αντιχολινεργικών.

Οι ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων όπως το ιπρατρόπιο (διαθέσιμο για 20 χρόνια) και το τιοτρόπιο είναι τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα εισπνεόμενα φάρμακα για τη ΧΑΠ.

Το ιπρατρόπιο έχει μέγιστο αποτέλεσμα 1 με 2 ώρες μετά τη χρήση, που διατηρείται για 2-4 ώρες στους περισσότερους ασθενείς. Η συνήθης δόση έναρξης είναι 2 εισπνοές 4 φορές/ημέρα. Οι ασθενείς μπορεί να χρειαστεί να λάβουν επιπλέον δόσεις.

Το τιοτρόπιο έχει σχετικά αργή έναρξη δράσης ενεργώντας μετά από 30 λεπτά, όμως η δράση του διαρκεί για 24 ώρες και επομένως είναι ικανό να διατηρήσει τη βρογχοδιαστολή όταν χορηγείται άπαξ ημερησίως. Το τιοτρόπιο 18μg άπαξ ημερησίως ενδείκνυται ως βρογχοδιασταλτική θεραπεία συντήρησης για την ανακούφιση ίων συμπτωμάτων σε ασθενείς με ΧΑΠ. Το τιοτρόπιο περιγράφεται ως «ειδικός» ανταγωνιστής μουσκαρινικού υποδοχέα. Συνδέεται με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς στις λείες μυϊκές ίνες των βρόγχων και αναστέλλει τη χολινεργική (σύσπαση των βρόγχων) δράση της ακετυλοχολίνης. 'Έχει παρόμοια συγγένεια για τους υποτύπους των μουσκαρινικών υποδοχέων M₁-Μ₅, αν και το τιοτρόπιο παραμένει συνδεδεμένο με τους υποδοχείς στους αεραγωγούς (Μ₃) για μεγαλύτερο διάστημα από ότι σε άλλους μουσκαρινικούς υποδοχείς, προκαλώντας χάλαση των λαών μυϊκών ινών των αεραγωγών για διάστημα άνω των 24 ωρών.

Όπως με τους β2 αγωνιστές, οι μουσκαρινικοί ανταγωνιστές βελτιώνουν την πνευμονική λειτουργία, η οποία μπορεί να μετρηθεί με τον FEV₁. Το τιοτρόπιο άπαξ ημερησίως έχει επίσης αποδείξει ότι βελτιώνει την ποιότητα ζωής και τη δύσπνοια, όπως μετρώνται με το ερωτηματολόγιο SGRQ και το δείκτη TDI, αντίστοιχα. Η θεραπεία με τιοτρόπιο άπαξ ημερησίως έχει επίσης δείξει ότι μειώνει τον κίνδυνο παρόξυνσης έναντι της σαλμετερόλης 5μg χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα.

Σε μια μελέτη ενός έτους, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, τη μελέτη POET, το τιοτρόπιο μείωσε τον κίνδυνο παρόξυνσης κατά 17% έναντι της σαλμετερόλης και επιπλέον οι ασθενείς που έλαβαν τιοτρόπιο παρουσίασαν επίσης σημαντική παράταση του χρόνου μέχρι την εμφάνιση της πρώτης παρόξυνσης, μείωση στον αριθμό των μέτριων και σοβαρών παροξύνσεων και στον ετήσιο αριθμό σοβαρών παροξύνσεων.

Το βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο είναι ένας νέος εισπνεόμενος μακράς δράσης ανταγωνιστής του μουσκαρινικού υποδοχέα (αντιχολινεργικό) για την άπαξ ημερησίως χορηγούμενη βρογχοδιασταλτική θεραπεία συντήρησης της ΧΑΠ. Το γλυκοπυρρόνιο έχει ταχεία έναρξη δράσης (εντός 5 λεπτών) και διατηρούμενη βρογχοδιαστολή για διάστημα 24 ωρών μετά την πρώτη δόση. Στα πλαίσια των δύο κύριων μελετών, το γλυκοπυρρόνιο συγκρινόμενο με εικονικό φάρμακο και με βασικό δείκτη μέτρησης της αποτελεσματικότητας την βελτίωση που επέφερε το γλυκοπυρρόνιο στον μέγιστο εκπνεόμενο όγκο (FEV₁, ο μέγιστος όγκος αέρα που μπορεί να εκπνεύσει ένα άτομο σε ένα δευτερόλεπτο) ύστερα από θεραπεία 12 εβδομάδων, αποδείχτηκε αποτελεσματικότερο από το εικονικό φάρμακο αφού στην πρώτη μελέτη παρατηρήθηκε αύξηση του FEV₁ κατά 97 ml σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και στη δεύτερη μελέτη παρατηρήθηκε αύξηση κατά 108 ml.

β₂ αγωνιστές:

Οι β₂ αδρενεργικοί υποδοχείς βρίσκονται στις λείες μυϊκές ίνες των μικρών και μεγάλων αεραγωγών, καθώς και στα μαστοκύτταρα και τα μετατριχοειδή φλεβίδια. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων αυτών από την αδρεναλίνη που κυκλοφορεί οδηγεί στη χαλάρωση των λείων μυϊκών ινών. Έτσι, η δράση των β₂ αγωνιστών, με την εκλεκτική ενεργοποίηση των β₂ αδρενεργικών υποδοχέων, προκαλεί άμεση βρογχοδιαστολή. Επιπλέον οι β2 αγωνιστές βελτιώνουν την βλεννοκροσσωτή κάθαρση, ανστέλουν την απελευθέρωση της ισταμίνης και των λευκοτριένιων από τα μαστοκύτταρα λόγω της αυξημένης ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης της cAMP, προστατεύουν από οίδημα την βρογχική βλεννογόνο με τη μειωμένη απελευθέρωση των φλεγμονωδών μεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα και αναστέλλουν τη διήθηση των φλεγμονωδών κυττάρων στη βρογχική βλεννογόνο.

Δοσιμετρική συσκευή εισπνοήςΣτη θεραπεία της ΧΑΠ χρησιμοποιούνται δύο τύποι β2 αγωνιστών:

Βραχείας δράσης (SABA-Short-Acting Beta₂-Agonist): Η δράση εμφανίζεται αμέσως μετά την εισπνοή. Είναι αποτελεσματικοί για 4-6 ώρες, π.χ. σαλβουταμόλη και χρησιμοποιούνται συνήθως «κατ' επίκληση» από τους ασθενείς με ΧΑΠ για την ανακούφιση από τα συμπτώματα.

Μακράς δράσης (LABA-Long-Acting Beta₂-Agonist): Χρησιμοποιούνται ως θεραπεία συντήρησης και χρειάζονται 20-30 λεπτά για να εκδηλώσουν τη δράση τους (η φορμετερόλη γρηγορότερα από τη σαλμετερόλη). Δύο από τους διαθέσιμους παράγοντες (σαλμετερόλη, φορμοτερόλη), είναι αποτελεσματικοί για σχεδόν 12 ώρες και συνιστώνται για χρήση δύο φορές ημερησίως. Η ινδακατερόλη αποτελεί αγωνιστή μακράς δράσης (εγκεκριμένο σε περισσότερες από 50 χώρες παγκοσμίως και στην Ευρώπη) και η δράση του διαρκεί 24 ώρες, για αυτό και είναι κατάλληλο για χρήση άπαξ ημερησίως.

Τα φαρμακολογικά οφέλη των β₂ αγωνιστών συνίστανται σε βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας, η οποία μπορεί να μετρηθεί με τον FEV1. Άλλα οφέλη που παρατηρούνται στους ασθενείς περιλαμβάνουν βελτιώσεις στα συμπτώματα και συνεπώς σημαντικές βελτιώσεις στην κατάσταση της υγείας τους. Η σαλμετερόλη έχει επιδείξει μακροχρόνια μείωση των παροξύνσεων της ΧΑΠ. Σε μια περίοδο διάρκειας 3 ετών, η σαλμετερόλη μείωσε κατά 15% την ετήσια συχνότητα μετρίων και σοβαρών παροξύνσεων και κατά 20% την ετήσια συχνότητα παροξύνσεων που απαιτούν συστηματικά κορτικοστεροειδή έναντι εικονικού φαρμάκου.

Η αποτελεσματικότητα της ινδακατερόλης αποδείχτηκε επίσης ότι διατηρείται για περισσότερο από ένα χρόνο, με καλό προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας. Σε τυχαιοποιημένες μελέτες, η ινδακατερόλη 150 μg και 300 μg άπαξ ημερησίως αύξησε τον κατώτατο FEV₁ έναντι του εικονικού φαρμάκου και απέδειξε μη κατωτερότητα έναντι του τιοτροπίου 18yg άπαξ ημερησίως. Η ινδακατερόλη έδειξε επίσης να επιτυγχάνει καλύτερη βρογχοδιαστολή από ότι η σαλμετερόλη και η φορμοτερόλη. Η βελτίωση της βρογχοδιαστολής που παρατηρήθηκε στις μελέτες αυτές συνοδεύονταν από στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ ινδακατερόλης και τιοτροπίου ως προς τη δύσπνοια και την ποιότητα ζωής, μεταξύ ινδακατερόλης και σαλμετερόλης ως προς τη δύσπνοια και την ποιότητα ζωής και μεταξύ ινδακατερόλης και φορμοτερόλης ως προς τη δύσπνοια.

Μεθυλξανθίνες:

Τα παράγωγα των ξανθινών, συμπεριλαμβανομένης της πόσιμης μεθυλξανθίνης, χρησιμοποιούνται επί δεκαετίες σαν βρογχοδιασταλτικά και αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Η χρήση των μεθυλξανθινών στη θεραπεία της ΧΑΠ μειώθηκε με την εισαγωγή των ασφαλέστερων και πιο αποτελεσματικών β₂ αγωνιστών και μουσκαρινικών ανταγωνιστών, λόγω των πολλών αλληλεπιδράσεων, του δυσμενούς φάσματος παρενεργειών και του περιορισμένου θεραπευτικού εύρους και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο όταν δεν υπάρχει σημαντικό αποτέλεσμα από τα άλλα βρογχοδιασταλτικά (φάρμακο τρίτης επιλογής). Η πιο διαδεδομένη σε χρήση μεθυλξανθίνη για τη θεραπεία της ΧΑΠ είναι η θεοφυλλίνη, η οποία χορηγείται από του στόματος ή ενδοφλεβίως. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης των παραγώγων της ξανθίνης παραμένει αμφιλεγόμενος, είναι όμως γνωστοί ως μη εκλεκτικοί αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης με βρογχοδιασταλτική δράση. Ενδέχεται επίσης να διαδραματίζουν μια σειρά άλλων μη βρογχοδιασταλτικών δράσεων, όπως η ενεργοποίηση της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης, η διέγερση του αναπνευστικού κέντρου, η καρδιακή θετική χρονοτρόπος και ινότροπος δράση με την  απελευθέρωση της ενδογενούς κατεχολαμίνης και η αύξηση της διούρησης, αν και η σημαντικότητά τους παραμένει άγνωστη.

Η θεοφυλλίνη σε χαμηλή δόση μειώνει τις παροξύνσεις σε ασθενείς με ΧΑΠ, όμως δεν αυξάνει την πνευμονική λειτουργία μετά βρογχοδιαστολής. Υψηλότερες δόσεις θεοφυλλίνης θεωρούνται αποτελεσματικά βρογχοδιασταλτικά στη ΧΑΠ, όμως λόγω της πιθανότητας τοξικότητας προτιμώνται τα εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά.

Συνδυασμοί βρογχοδιασταλτικών:

Οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες σημειώνουν ότι μπορεί να χρησιμοποιηθούν συνδυασμοί β₂ αγωνιστών και αντιχολινεργικών εάν τα συμπτώματα δεν βελτιώνονται με έναν μόνο παράγοντα. Ο συνδυασμός βρογχοδιασταλτικών διαφορετικών φαρμακευτικών κατηγοριών μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα και να μειώσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με μια αυξημένη δόση ενός μονού βρογχοδιασταλτικού. Επιπλέον, στοχεύοντας σε δυο βρογχοδιασταλτικές οδούς, μπορεί να μεγιστοποιηθεί η βρογχοδιαστολή και να αντιμετωπιστεί η ημερήσια μεταβλητότητα των συμπτωμάτων, καθώς η συμπαθητικομιμητική δραστηριότητα μπορεί να είναι ισχυρότερη κατά τη διάρκεια της ημέρας και η παρασυμπαθητικομιμητική δραστηριότητα ισχυρότερη κατά τη διάρκεια της νύχτας.

Υπάρχει μια ισχυρή τάση συνδυασμού β₂ αγωνιστών και ανταγωνιστών μουσκαρινικών υποδοχέων λόγω του διαφορετικού μηχανισμού δράσης. Ο αποκλεισμός των Μ₂ και Μ₃ υποδοχέων με έναν μουσκαρινικό ανταγωνιστή μπορεί να προλάβει τη μυϊκή σύσπαση που προκαλεί η ακετυλοχολίνη και επιτρέπει στην κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP) να προαγάγει τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων.

Αντιστοίχως, οι β₂ αγωνιστές μακράς δράσης συνδέονται με τους β₂ υποδοχείς προάγοντας την απελευθέρωση κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) και προκαλώντας έτσι χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων. Η φύση της αλληλεπίδρασης μεταξύ μουσκαρινικών και β₂ αδρενεργικών συστημάτων δεν έχει ακόμη γίνει πλήρως κατανοητή, όμως υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις ότι ο συνδυασμός β₂ αγωνιστών και μουσκαρινικών ανταγωνιστών είναι φαρμακολογικά χρήσιμος για δύο λόγους.

• Πρώτον, η προσθήκη ενός β₂ αγωνιστή μειώνει την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης μέσω της διαμόρφωσης της χολινεργικής νευροδιαβίβασης από τους προσυνδεσμικούς β₂ αδρενεργοϋποδοχείς και έτσι ενισχύει τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων, η οποία προκαλείται από τους μουσκαρινικούς ανταγωνιστές.
• Δεύτερον, η προσθήκη ενός μουσκαρινικού ανταγωνιστή μπορεί να μειώσει τη βρογχοσυσταλτική δράση της ακετυλοχολίνης, η απελευθέρωση της οποίας έχει τροποποιηθεί από τους β₂ αγωνιστές, και επομένως να ενισχύσει τη βρογχοδιαστολή που προκαλείται από τους β₂ αγωνιστές μέσω άμεσης ενεργοποίησης των β₂ αδρενοϋποδοχέων των λείων μυϊκών ινών.

Συνδυασμός βρογχοδιασταλιικών βραχείας δράσης (SAMA + SABA):

Τα κλινικά αποτελέσματα του συνδυασμού ιπρατροπίου και σαλβουταμόλης έχουν διερευνηθεί σε μικρό αριθμό μελετών. Σε μελέτες, η θεραπεία με εισπνεόμενο διάλυμα παρουσίασε καλύτερη ανταπόκριση με το συνδυασμό των δύο φαρμακευτικών παραγόντων (όπως φάνηκε με την αύξηση του FEV₁), σε σύγκριση με τη χορήγηση των δύο φαρμακευτικών παραγόντων χωριστά. Άλλες ωστόσο παράμετροι, όπως η αξιολόγηση της ποιότητας ζωής, οι συνολικές ιατρικές αξιολογήσεις και η αξιολόγηση συμπτωμάτων, παρέμειναν αμετάβλητες κατά τη διάρκεια των μελετών, σε όλες τις ερευνητικές ομάδες. Μεταγενέστερη διπλή-τυφλή μελέτη 29 ημερών σε 357 ασθενείς με ΧΑΠ κατέδειξε ότι ο συνδυασμός ιπρατροπίου και σαλβουταμόλης παρείχε μεγαλύτερη βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία σε σύγκριση με τη σαλβουταμόλη μόνη της, παρότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στις συνολικές ιατρικές αξιολογήσεις και μικρές μόνο βελτιώσεις ως προς τον συριγμό, τη βραχύτητα της αναπνοής και το σφίξιμο στο στήθος.

Πιο πρόσφατα, μελέτη 12 εβδομάδων με 1460 ασθενείς με ΧΑΠ κατέδειξε ότι ο συνδυασμός ιπρατροπίου και σαλβουταμόλης, χορηγούμενος μέσω της εισπνευστικής συσκευής Respimat ως βραδέως κινούμενο εκνέφωμα,δεν υστερεί έναντι του ιπρατροπίου και σαλβουταμόλης χορηγούμενων μέσω παλαιότερης συσκευής MDI - με χλωροφθοράνθρακες (CFC). Το ιπρατρόπιο και η σαλβουταμόλη, χορηγούμενα μέσω της εισπνευστικής συσκευής Respimat, κατέδειξαν επίσης βελτίωση της βρογχοδιαστολής συγκριτικά με τη χορήγηση μόνο ιπρατροπίου.

Συνδυασμός βρογχοδιασταλιικών μακράς δράσης (LAMA+LABA):

Τα κλινικά οφέλη των LABA+LAMA είναι ανώτερα από τη χρήση ενός LAMA ως μοναδικού παράγοντα όσον αφορά τη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας (υπολογισμένης μέσω του FEV₁), των συμπτωμάτων της ΧΑΠ και της ποιότητας ζωής. Τα κλινικά οφέλη των LABA+LAMA σε σύγκριση με τον LABA μόνο, είναι λιγότερο γνωστά. Ο συνδυασμός τιοτροπίου και σαλμετερόλης έχει καταδείξει σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στον FEV₁ από ότι η σαλμετερόλη μόνη της.

Επιπλέον, η ινδακατερόλη σε συνδυασμό με τιοτρόπιο παρείχε καλύτερη βρογχοδιαστολή και μείωση της υπερδιάτασης από ότι το τιοτρόπιο μόνο του. Όμως ο συνδυασμός τιοτροπίου και φορμοτερόλης δεν αποδείχτηκε σημαντικά καλύτερος στη βελτίωση του FEV₁ σε σύγκριση με τη φορμοτερόλη μόνη της. Ο συνδυασμός LABA+LAMA έχει επίσης αποδειχτεί ανώτερος του συνδυασμού LABA+ICS (εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή) ως προς τα αποτελέσματα επί της πνευμονικής λειτουργίας. Σε πρόσφατη ανασκόπηση μελετών σε ασθενείς με ΧΑΠ επισημάνθηκε ότι οι συνδυασμοί LABA+LAMA έχουν ως αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη βελτίωση στα κλινικά αποτελέσματα των ασθενών όπως η δύσπνοια, τα συμπτώματα, η χρήση κατ' επίκληση θεραπείας και η ποιότητα ζωής σε σύγκριση με τις μονοθεραπείες.

Ο πρώτος (Ultibro^® Breezhaler^®) συνδυασμός σταθερών δόσεων LABA/LAMA, ινδακατερόλης (μακράς δράσης β₂ αγωνιστής) και γλυκοπυρρονίου (μακράς δράσης ανταγωνιστής του μουσκαρινικού υποδοχέα) στις δύο βασικές μελέτες στις οποίες μετείχαν συνολικά 2.667 ασθενείς με ΧΑΠ, συγκρινόμενο με εικονικό φάρμακο, ή με τα αποτελέσματα της ινδακατερόλης ή του γλυκοπυρρονίου ως μονοθεραπείες, αλλά και με τον έτοιμο συνδυασμό φλουτικαζόνης και σαλμετερόλης και βασικό δείκτη μέτρησης της αποτελεσματικότητας την βελτίωση που επέφερε στον ταχέως εκπνεόμενο όγκο αέρος των ασθενών στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV₁, μέγιστος όγκος αέρα που μπορεί να εκπνεύσει ένα άτομο σε ένα δευτερόλεπτο) μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας, έδειξε ότι η θεραπεία με τον συνδυασμό ήταν αποτελεσματικότερη από το εικονικό φάρμακο αφού αύξησε τον FEV₁ κατά μέσο όρο 200 ml σε σχέση με αυτό και κατά 70 ml σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία ινδακατερόλης και κατά 90 ml σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία γλυκοπυρρονίου, ενώ σε σύγκριση με τη θεραπεία συνδυασμού φλουτικαζόνης και σαλμετερόλης πέτυχε αύξηση του FEV₁ κατά 140 ml. Επιπλέον ο συνδυασμός πέτυχε μείωση στο ποσοστό εξάρσεων της ΧΑΠ κατά 10 έως 12% μεγαλύτερη σε σύγκριση με το τιοτρόπιο και το γλυκοπυρρόνιο.

Αρκετοί άλλοι συνδυασμοί LABA/LAMA αναπτύχθηκαν, μεταξύ αυτών οι συνδυασμοί γλυκοπυρρόνιου/φορμοτερόλης, τιοτροπίου/ολοντατερόλης και φορμοτερόλης/ακλιδινίου. Επίσης, βρίσκεται υπό ανάπτυξη ένας μακράς δράσης β₂ αγωνιστής και ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων.

Αντιφλεγμονώδη γλυκοκορτικοστεροειδή:

Τα αντιφλεγμονώδη σκευάσματα που χρησιμοποιούνται κυρίως στη ΧΑΠ είναι τα γλυκοκορτικοστεροειδή, όμως τα αποτελέσματα της χορήγησης τόσο από του στόματος όσο και μέσω εισπνοής (ICS) είναι λιγότερο εντυπωσιακά στη ΧΑΠ από ότι στο άσθμα και ο ρόλος τους στη διαχείριση της σταθερής ΧΑΠ περιορίζεται μόνο σε ειδικές καταστάσεις. Με εξαίρεση έναν μικρό αριθμό χωρών, κανένα ICS δεν έχει έγκριση για χρήση στη ΧΑΠ, εκτός από τον συνδυασμό με LABA. Τα κορτικοστεροειδή ασκούν τη θεραπευτική τους δράση συνδεόμενα σε υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών στο βρογχικό επιθήλιο. Η σύνδεση με τους υποδοχείς αυτούς μεταβάλλει την έκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη αντίδραση. Στη ΧΑΠ τα κορτικοστεροειδή χορηγούνται συχνότερα ως εισπνεόμενα, μπορούν όμως να χορηγηθούν και από του στόματος, ενδοφλέβια ή ενδομυϊκά, για τη θεραπεία παροξύνσεων.

Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης-4:

Οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης-4 (PDE-4i) αναστέλλουν την κατανομή του ενδοκυττάριου αγγελιοφόρου, cAMP, μειώνοντας έτσι τη φλεγμονή. Η ροφλουμιλάστη (Roflumilast) είναι ο πρώτος αναστολέας που κυκλοφόρησε στην αγορά έχοντας λάβει έγκριση στην Ευρωπαϊκή Ένωση, στις ΗΠΑ και στον Καναδά. Η ροφλουμιλάστη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μείωση των παροξύνσεων σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα, σοβαρή και πολύ σοβαρή ΧΑΠ και συχνές παροξύνσεις που δεν ελέγχονται επαρκώς με μακράς διάρκειας δράσης βρογχοδιασταλτικά. Σε ένα συγκεκριμένο υποσύνολο ασθενών με σοβαρή ΧΑΠ, χρόνια βρογχίτιδα και συχνές παροξύνσεις, η συχνότητα των παροξύνσεων φάνηκε να μειώνεται σημαντικά με την ροφλουμιλάστη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρχε διαφορά ως προς τη συχνότητα των παροξύνσεων μεταξύ ροφλουμιλάστης και εικονικού φαρμάκου σε έναν μη επιλεγμένο πληθυσμό ασθενών με σοβαρή σταθερή ΧΑΠ. Αν και η ροφλουμιλάστη δεν έχει άμεση βρογχοδιασταλτική δράση, έχει δείξει ότι βελτιώνει τον FEV₁ σε ασθενείς που λαμβάνουν σαλμετερόλη και τιοτρόπιο (ο συνδυασμός ροφλουμιλάστης-ινδακατερόλης δεν έχει μελετηθεί).

Συνδυασμοί ανιιφλεγμονωδών και βρογχοδιασταλιικών:

0ι συνδυασμοί β₂ αγωνιστών και ICS έχει καταδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικοί στη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και τη μείωση της συχνότητας παροξύνσεων της ΧΑΠ και συνιστώνται σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο παρόξυνσης. Γενικά οι συνδυασμοί LABA/ICS έχουν λάβει έγκριση για χρήση σε μέτρια προς σοβαρή ΧΑΠ.

Μελέτες κατέδειξαν ότι σε σύγκριση με θεραπεία με LABA ή ICS μόνο ή/και εικονικό φάρμακο, ο συνδυασμός LABA και ICS μείωσε το ποσοστό παροξύνσεων και βελτίωσε την ποιότητα ζωής και την πνευμονική λειτουργία. Καθώς ο συνδυασμός LABA/ICS περιλαμβάνει το εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, έχει συσχετιστεί με σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης πνευμονίας σε σύγκριση με LABA μόνο ή εικονικό φάρμακο (ως εκ τούτου, τα πλεονεκτήματα του συνδυασμού σκευασμάτων LABA/ICS πρέπει να σταθμίζονται με τον αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών.

Τριπλή θεραπεία:

Η προσθήκη ενός συνδυασμού φλουτικαζόνης/σαλμετερόλης ή βουδεσονίδης/φορμοτερόλης στο τιοτρόπιο έχει φανεί ότι βελτιώνει την πνευμονική λειτουργία και την ποιότητα ζωής σε σύγκριση με τη χορήγηση τιοτροπίου μόνο. Η τριπλή θεραπεία με φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη και τιοτρόπιο έχει επίσης δείξει βελτίωση στη βρογχοδιαστολή συγκριτικά με τον συνδυασμό φλουτικαζόνης/σαλμετερόλης

Σε μία ανασκόπηση της Cochrane διαπιστώθηκε αβεβαιότητα σχετικά με τα μακροπρόθεσμα οφέλη και τους κινδύνους θνησιμότητας, εισαγωγής σε νοσοκομείο, παροξύνσεων της ΧΑΠ και πνευμονίας όταν στο τιοτρόπιο προστέθηκε θεραπεία με LABA/ICS, αν και επέδειξε βελτιώσεις στην ποιότητα ζωής και στην πνευμονική λειτουργία.

Έχουν πραγματοποιηθεί λίγες σχετικά μελέτες τριπλής θεραπείας σε ασθενείς με ΧΑΠ και απαιτείται περαιτέρω έρευνα.

Οδηγίες για την αρχική φαρμακευτική διαχείριση της ΧΑΠ:

Οι κατευθυντήριες συστάσεις GOLD αναθεωρήθηκαν το 2011 υπό μορφή στρατηγικού εγγράφου το οποίο περιελάμβανε μια στρατηγική θεραπευτικής αντιμετώπισης βασισμένη στον κίνδυνο (σύμφωνα με τη σπιρομέτρηση ή/και το ιστορικό παροξύνσεων) και τα συμπτώματα [όπως αξιολογούνται από τα ερωτηματολόγια αξιολόγησης της ΧΑΠ (CAT) ή την τροποποιημένη κλίμακα δύσπνοιας (mMRC)]. Για πρώτη φορά, οι κατευθυντήριες συστάσεις του 2011 συνιστούν τους LABA ως θεραπεία δεύτερης εκλογής για ασθενείς με ήπια ΧΑΠ (ομάδα A) και την εισαγωγή αναστολέων PDE-4 για ασθενείς υψηλού κινδύνου (ομάδες C και D) με χρόνια βρογχίτιδα.

Συστάσεις GOLD 2014 (αναθεωρημένες) για την αρχική φαρμακευτική αντιμετώπιση της ΧΑΠ:

 Για τις αναθεωρημένες οδηγίες κάντε κλικ εδώ.

Η στρατηγική GOLD κάνει τις ακόλουθες συστάσεις για τα βρογχοδιασταλτικά. Τόσο για τους β₂ αγωνιστές όσο και για τους ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων, προτιμώνται αυτοί με μακράς διάρκειας δράση έναντι βραχείας δράσης. Η χρήση του συνδυασμού β₂ αγωνιστών και ανταγωνιστών των μουσκαρινικών υποδοχέων βραχείας ή μακράς δράσης προτιμάται εάν τα συμπτώματα δεν βελτιώνονται με μεμονωμένους παράγοντες. Προτιμώνται τα εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά έναντι θεραπείας χορηγούμενης μέσω άλλης οδού, βάσει ανώτερης αποτελεσματικότητας και καλύτερου προφίλ ασφάλειας των εισπνεόμενων φαρμάκων.

Η θεραπεία με θεοφυλλίνη δεν συνιστάται, εκτός και εάν άλλες θεραπείες βρογχοδιασταλτικών μακράς δράσης δεν είναι διαθέσιμες ή οικονομικά προσιτές, εξαιτίας της σχετικά χαμηλής αποτελεσματικότητας και των ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλεί η θεοφυλλίνη.

Μακροχρόνια θεραπεία με ICS συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ή πολύ σοβαρή ΧΑΠ και συχνές παροξύνσεις που δεν ελέγχονται επαρκώς με θεραπεία με LABA. Η μακροχρόνια μονοθεραπεία με κορτικοστεροειδή από του στόματος δεν συνιστάται. Η μονοθεραπεία με ICS δεν συνιστάται στη ΧΑΠ. Ο αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης-4 (PDE-4) ροφλουμιλάστη, μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για τη μείωση των παροξύνσεων σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα, σοβαρή και πολύ σοβαρή ΧΑΠ και συχνές παροξύνσεις

Οι εισπνεόμενες θεραπείες μακράς διάρκειας δράσης έχει αποδειχθεί ότι σχετίζονται με υψηλότερα επίπεδα παραμονής των ασθενών στη θεραπεία (μέτρηση της διάρκειας του χρόνου κατά την οποία ένας ασθενής συνεχίζει να λαμβάνει τη θεραπεία του/της σωστά). Επιπλέον, η απλοποίηση των δοσολογικών σχημάτων με τη μείωση της συχνότητας των δόσεων συνδέεται με αύξηση της συμμόρφωσης στη θεραπεία της ΧΑΠ. Σε έρευνα ασθενών με ΧΑΠ και άσθμα αποδείχθηκε ότι η συχνότητα των δόσεων ήταν ο σημαντικότερος παράγοντας για τη μη συμμόρφωση στο θεραπευτικό σχήμα και ότι το 83% των ασθενών προτιμά τη χορήγηση άπαξ ημερησίως. Η αύξηση της συμμόρφωσης έχει διαπιστωθεί ότι οδηγεί σε χαμηλότερη χρήση πόρων νοσοκομειακής περίθαλψης και επειγόντων περιστατικών.

Πηγή:

• The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).
• Frank Richling - FACTS XΑΠ (Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια).
• Μονογραφία προϊόντος Seebri Breezhaler^®.