Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο

Το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (Hemolytic-Uremic Syndrome - HUS) είναι κατά κύριο λόγο μια νόσος της παιδικής ηλικίας που χαρακτηρίζεται από την τριάδα της μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας, της θρομβοπενίας και της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Η νόσος περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1955 από τον Gasser σαν μία αυτοπεριοριζόμενη νόσος που εμφανίζεται μετά από μια πρόδρομη φάση με διάρροιες.

Το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο διακρίνεται ανάλογα με την αιτιοπαθογένεια και την πρόγνωση σε δύο τύπους:

• Το τυπικό ή μετά από διάρροια αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (D+ HUS) που αποτελεί τον πιο συχνό τύπο του συνδρόμου και το περίπου 90% των περιπτώσεων του συνδρόμου στα παιδιά. Εμφανίζεται μετά από γαστρεντερίτιδα, το αίτιο της οποίας είναι το εντεροαιμορραγικό κολοβακτηρίδιο Escherichia coli {Enterohemorrhagic E coli (EHEC)} που παράγει την τοξίνη Shiga και πιο συγκεκριμένα ο ορότυπος O157:H7 που έχει συνδεθεί με πάνω από το 80% των λοιμώξεων που οδηγούν σε αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο.
• Το άτυπο ή σποραδικό (D-HUS) που χαρακτηρίζεται από μεγάλη ετερογένεια και διαφοροποιείται από το τυπικό κυρίως από το γεγονός ότι δεν προηγείται γαστρεντερίτιδα από Escherichia Coli πριν τη εμφάνισή του, έχει κακή πρόγνωση και σπάνια εμφανίζεται σε παιδιά.

Το εντεροαιμορραγικό κολοβακτηρίδιο Escherichia coli O157:H7 είναι ένα από τα εκατοντάδες στελέχη του βακτηρίου Escherichia coli. Σημαντικές ιδιότητές του είναι η παραγωγή τοξινών (STX1, STX2), καθώς και η μη διάσπαση της σορβιτόλης. Εκτός από τον ορότυπο Ο157:Η7 έχουν βρεθεί και άλλοι ορότυποι, οι οποίοι παράγουν τοξίνες και προκαλούν παρόμοιες παθολογικές καταστάσεις. Όλοι αυτοί οι ορότυποι αποτελούν μια ομάδα κολοβακτηριδίων, η οποία ονομάζεται Shiga-toxin-producing E.coli (STEC) ή Verotoxin-producing E.coli (VTEC) ή Εnterohaemorrhagic E.coli (EHEC). Η λοίμωξη από εντεροαιμορραγικό κολοβακτηρίδιο συχνά προκαλεί σοβαρή αιμορραγική διάρροια και κοιλιακές κράμπες. Κάποιες φορές, η διάρροια είναι μη αιμορραγική ή δεν υπάρχουν καθόλου συμπτώματα. Σε μερικά άτομα, ιδιαίτερα στα παιδιά κάτω των 5 ετών και στους ηλικιωμένους, η λοίμωξη μπορεί να προκαλέσει αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο.

Το εντεροαιμορραγικό κολοβακτηρίδιο Escherichia coli O157:H7 κανονικά δεν υπάρχει στην εντερική χλωρίδα των ανθρώπων, αλλά είναι παρών στο 1% των υγιών ζώων και μπορεί να μολύνει το κρέας κατά την διάρκεια της σφαγής και της επεξεργασίας του κρέατος των ζώων.

Έτσι το μισοψημένο κρέας που περιέχει ζωντανά βακτήρια αποτελεί τον πιο συνηθισμένο τρόπο μετάδοσης του βακτηριδίου στα παιδιά. Η κατανάλωση επίσης μη παστεριωμένων φρούτων και χυμών που ήρθαν σε επαφή με μολυσμένο νερό που δεν έχει χλωριωθεί και η απευθείας μέσω επαφής από άνθρωπο σε άνθρωπο μετάδοση αποτελούν τους εναλλακτικούς τρόπους μετάδοσης του βακτηριδίου.

Η παραγόμενη τοξίνη Shiga αφού αρχικά εισχωρήσει και καταστρέψει τα επιθηλιακά κύτταρα του βλεννογόνου του παχέος εντέρου, με συνέπεια να εμφανιστεί αιμορραγική διάρροια, εισέρχεται στην κυκλοφορία και επικάθεται σε ειδικούς μεμβρανικούς υποδοχείς (globotriaosylceramide) των ενδοθηλιακών κύτταρων, ιδιαίτερα των νεφρών, και τα καταστρέφει.

Η βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων ενισχύει την νεφρική μικροαγγειακή θρόμβωση ενεργοποιώντας τον καταρράκτη της πήξης του αίματος, ενώ η συνάθροιση των αιμοπεταλίων οδηγεί σε θρομβοπενία. Η μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία είναι αποτελέσματα της καταστροφής των ερυθρών από το δικτυοερυθροκυτταρικό σύστημα λόγω της παραμόρφωσης και της μηχανικής βλάβης που έχουν υποστεί τα ερυθρά αιμοσφαίρια που κυκλοφορούν μέσω των μερικώς αποφραγμένων αγγείων της μικροκυκλοφορίας.

Το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο αποτελεί πρώιμη επιπλοκή που συχνότερα εμφανίζεται μετά από διάρροια μερικών ημερών. Κατά την κλινική εξέταση του ασθενούς διαπιστώνεται ωχρότητα, καταβολή ευερεθιστότητα και σε μερικές περιπτώσεις αιμορραγία από τα ούλα και τη μύτη, ολιγουρία, και αυξανόμενο οίδημα. Το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο είναι μία μη άνοση (αρνητική δοκιμασία Coombs) αιμολυτική αναιμία με χαρακτηριστική διαγνωστική τριάδα: μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία (τυπικό επίπεδο αιμοσφαιρίνης <8g/dl), θρομβοκυτταροπενία μετρίου έως σοβαρού βαθμού, συνήθως αιμοπετάλια <60.000/μL και οξεία νεφρική ανεπάρκεια λόγω θρόμβωσης των τριχοειδών των σπειραμάτων με σημαντική άνοδο της κρεατινίνης.

Η αναιμία συνήθως σοβαρή είναι ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική με τα χαρακτηριστικά θραύσματα ερυθρών αιμοσφαιρίων (σχιστοκύτταρα) στο επίχρισμα περιφερικού αίματος (helmet cells or schistocytes) και συνοδεύεται από αύξηση της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), της έμμεσης χολερυθρίνης και της ελεύθερης αιμοσφαιρίνης (Hb) στον ορό και αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων (ΔΕΚ).

Η θρομβοπενία διαρκεί 7 έως 20 ημέρες αλλά οι ανωμαλίες στην λειτουργία των αιμοπεταλίων μπορούν να συνεχιστούν για αρκετές εβδομάδες. Ούτε η σοβαρότητα ούτε η διάρκεια της θρομβοπενίας φαίνεται να συσχετίζονται με τη συνολική βαρύτητα της νόσου.

Η λειτουργία και ο αριθμών των λευκοκυττάρων δεν φαίνεται να επηρεάζεται όπως και οι δοκιμασίες πήξης και τα επίπεδα του ινωδογόνου.

Η οξεία νεφρική ανεπάρκεια εμφανίζεται στο 55-70% των περιπτώσεων, πάντως τις περισσότερες φορές έως και 70% των περιπτώσεων η νεφρική λειτουργία αποκαθίσταται. Η νεφρική δυσλειτουργία γίνεται εμφανής από τα αυξημένα επίπεδα της κρεατινίνης και ουρίας αίματος (BUN) στον ορό του αίματος. Τα παιδιά, με ήπια νεφρική βλάβη εμφανίζουν μόνο μικροσκοπική αιματουρία, ελάχιστη πρωτεϊνουρία και φυσιολογική παραγωγή ούρων ή ακόμα και αυξημένο όγκο ούρων. Η σοβαρή νεφρική βλάβη χαρακτηρίζεται από ανουρία, εκτεταμένη φλοιώδη νέκρωση και μόνιμη ανουρική νεφρική ανεπάρκεια.

Συχνές επιπλοκές της νεφρικής δυσλειτουργίας είναι η υπονατριαιμία εξ αραιώσεως, η υπερκαλιαιμία από τη μείωση της σπειραματικής διήθησης την αιμόλυση και τον καταβολισμό των ιστών, η υπερφωσφαταιμία, η υπασβεστιαιμία η μεταβολική οξέωση και η κατακράτηση υγρών που τελικά οδηγούν σε υπέρταση, οιδήματα και καρδιακή ανεπάρκεια.

Επιπλοκές από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) εμφανίζονται στο 20% έως 30% των ασθενών, με τις επιληπτικές κρίσεις να αποτελούν την πιο συχνή επιπλοκή. Παγκρεατική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανιστεί στο 4% έως 15% των ασθενών και εκδηλώνεται ως σακχαρώδης διαβήτης, αλλά συνήθως είναι παροδικός. Το ήπαρ, η καρδιά (μυοκαρδίτιδα, καρδιομυοπάθεια) και οι μύες επίσης, μπορούν να επηρεαστούν.

Θεραπευτική προσέγγιση:

Η πρόληψη του τυπικού συνδρόμου αφορά τη λήψη μέτρων για μείωση της πιθανότητας λοίμωξης με εντεροαιμοραγικό E.Coli. Η χορήγηση αντιβιοτικής αγωγής σε μερικές μελέτες χωρίς να έχουν επιβεβαιωθεί δείχνουν ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου αυξάνεται μετά από θεραπεία με αντιβιοτικά για την γαστρεντερίτιδα από E coli 0157: H7.

Αποτελεσματική θεραπεία που να προλαμβάνει την εξέλιξη και εγκατάσταση του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου μετά τη λοίμωξη από εντεροαιμοραγικό E.Coli δεν υπάρχει.

Η πρόγνωση έχει βελτιωθεί σημαντικά λόγω της έγκαιρης αντιμετώπισης με υποστηρικτική θεραπεία, της ανάπτυξης των μονάδων εντατικής νοσηλείας και της θεραπείας υποκατάστασης με εξωνεφρική κάθαρση. Η υποστηρικτική-συμπτωματική αντιμετώπιση αφορά επιπλοκές όπως: αναιμία, θρομβοπενία, διαταραχές υγρών και ηλεκτρολυτών, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, υπέρταση, νευρολογική δυσλειτουργία, προ­σβολή άλλων οργάνων όπως καρδιά, πάγκρεας και πνεύμονες.

Τα παιδιά με αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο εμφανίζουν μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και χρειάζονται μετάγγιση με συμπυκνωμένα ερυθρά. Η μετάγγιση κρίνεται απαραίτητη όταν η αιμοσφαιρίνη είναι <6 g/dl. Στόχος είναι τιμή όχι >9 g/dl. Μετάγγιση αιμοπεταλίων απαιτείται σπάνια διότι ο αριθμός τους δεν πέφτει <10.000/mm³. Συστήνεται μόνο σε περιπτώσεις ενεργούς αιμορραγίας ή όταν χρειάζονται επεμβατικοί χειρισμοί (τοποθέτηση αγγειακών-περιτοναϊκών καθετήρων).

Η διατήρηση της ισορροπίας των υγρών στηρίζεται τόσο στην κατάσταση του ενδαγγειακού όγκου του ασθενούς όσο και στη νεφρική του λειτουργία. Σε υποογκαιμικούς ασθενείς χρειάζεται αναπλήρωση των υγρών για αποφυγή της μειωμένης νεφρικής αιμάτωσης, ενώ αντιθέτως σε υπερογκαιμικούς ασθενείς χρειάζεται περιορισμός των υγρών καθώς υπάρχει αύξηση του ενδαγγειακού όγκου.

Απαραίτητη θεωρείται η παρακολούθηση και η ρύθμιση των ηλεκτρολυτών Na, Κ, Ca, Ρ και της μεταβολικής οξέωσης. Η αποκατάσταση αυτών σε φυσιολογικά επίπεδα γίνεται όπως και σε οποιαδήποτε άλλης αιτιολογίας οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Η υπέρταση ρυθμίζεται με περιορισμό των υγρών, χορήγηση διουρητικών, αντιϋπερτασικής αγωγής και σε ανθεκτικές περιπτώσεις με εξωνεφρική κάθαρση. Από τα φάρμα­κα για την υπέρταση ως πρώτης εκλογής θεωρούνται οι ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου (π.χ νιφεδιπίνη). Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειστενσίνης δεν χρησιμοποιούνται στην οξεία φάση, διότι υπάρχει φόβος επιδείνωσης της ήδη επιβαρυμένης νεφρικής λειτουργίας καθώς προκαλούν μείωση της νεφρικής αιμάτωσης. Αντί­θετα είναι φάρμακα πρώτης εκλογής σε υπέρταση παιδιών με χρόνια νεφρική ως απότοκο του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου.

Σε παιδιά με προσβολή του κεντρικού νευρικού συστήματα και σπασμούς χορηγείται αντιεπιληππκή αγωγή με διαζεπάμη και φαινυντοΐνη . Σε μη απάντηση υπάρχει ένδειξη διασωλήνωσης και μηχανική υποστήριξη. Σε εγκεφαλικό οίδημα χορήγηση glycerol και πιθα­νώς εξωνεφρική κάθαρση.

Οι ενδείξεις για εξωνεφρική κάθαρση είναι ίδιες με αυτές οξείας νεφρικής ανεπάρκειας οποιασδήποτε αιτιολογίας δηλαδή:

• Σημεία και συμπτώματα ουραιμίας.
• Αζωθαιμία με ουρία>100 mg/dl.
• Σοβαρή υπερογκαιμία με σημεία από το καρδιαγγειακό και αναπνευσπκό σύστημα και υπέρταση που είναι ανθεκτική στη φαρμακευτική αγωγή.
• Σοβαρές ηλεκτρολυτικές διαταραχές με υπερκαλιαιμία και βαριά μεταβολική οξέωση που δεν απαντά στη φαρμακευτική αγωγή. Ανάγκη για αναπλήρωση των θερμιδικών αναγκών σε ολιγοανουρικό παιδί..

Ειδική θεραπεία:

Με βάση στοιχεία σε ενήλικες για επιτυχή έκβαση ασθενών με θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα μετά από πλασμαφαίρεση αυτή συστήνεται και σε παιδιά με νευρολογική συμμετοχή, όπως σπασμούς ή θρομβοεμβολικά εγκεφαλικά επεισόδια καθώς και στα άτυπα (D-HUS) σύνδρομα, ενώ η χορήγηση αντιθρομβωτικών παραγόντων δεν συστήνεται.

Η πρόγνωση γενικά είναι καλή και καλύτερη για το D+ HUS σύνδρομο από ό, τι για το D-HUS. Η θνητότητα είναι <5%. Από τους ασθενείς 5% θα παρουσιάσει απώτερες συνέπειες είτε από το κεντρικό νευρικό σύστημα είτε από τους νεφρούς. Κακή είναι η πρό­γνωση σε ασθενείς με ευρήματα από τη Βιοψία, όπως μεγάλος αριθ­μός σπειραμάτων με σκλήρυνση, αγγειακές Βλάβες και σωληναριακή νέκρωση και σε ασθενείς με επιμένουσα λευκωματουρία. Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση νεφρού η νόσος υπο­τροπιάζει σπάνια.

Απαραίτητος κρίνεται ο ετήσιος επανέλεγχος ασθνεών με ΑΟΣ και ο οποίος περιλαμβάνει μέτρηση αρτηριακής πίεσης, ανάλυση ούρων και μέτρηση της κρεατινίνης του ορού.

Στην πρόσφατη επιδημία λοίμωξης από κολοβακτηρίδιο που παράγει Shiga-τοξίνη (STEC) στη Γερμανία (Μάιος 2011) η πλειονότητα των ασθενών είναι άτομα μεγαλύτερα των 18 ετών και 68% των κρουσμάτων είναι γυναίκες σε αντίθεση με το τυπικό αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο που παρατηρείται συνήθως σε παιδιά κάτω των 5 ετών. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της εργαστηριακής διερεύνησης των κρουσμάτων έδειξαν ότι ο αιτιολογικός παράγοντας της επιδημίας είναι ο ορότυπος E. Coli O104:H4 και όχι ο συνήθης ορότυπος STEC Ο157:Η7 που μέχρι τώρα έχει ενοχοποιηθεί για το μεγαλύτερο ποσοστό επιδημιών διεθνώς και παρουσιάζει τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: α) παραγωγή Shiga τοξίνης 2 (stx2)+, β) αρνητικό για stx1, eae και εντεροαιμολυσίνη, γ) μικροβιακή αντοχή στα αντιβιοτικά αμπικιλλίνη, κεφοξιτίνη, κεφοταξίμη, κεφταζιδίμη, στρεπτομυκίνη, τετρακυκλίνη, τριμεθοπρίμη/σουλφομεθοξαζόλη, ναλιδιξικό οξύ και παραγωγή ευρέως φάσματος β-λακταμάσης (ESBL CTX-M - Group 1).

Πηγή:

• emedicine.medscape.com -Hemolytic Uremic Syndrome in Emergency Medicine
• James J. Corrigan, Jr, MD and Frank G. Boineau, MD - Hemolytic-uremic syndrome
• ΚΕΕΛΠΝΟ - Επιδημία απο στέλεχος E.coli, που παράγει SHIGA τοξίνη στην Γερμανία
• European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) - Escherichia coli (E.coli)
• Μ. Στάμου - Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο