Η πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα (primary biliary cholangitis - PBC) (ο χαρακτηρισμός πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα έχει αντικαταστήσει τον παλαιότερο ορισμό πρωτοπαθής χολική κίρρωση αφού δεν παρουσιάζουν όλοι οι ασθενείς κίρρωση) είναι μια βραδέως εξελισσόμενη, καταστρεπτική, αυτοάνοση χολαγγειοπάθεια που προσβάλλει τους μικρούς και μεσαίους χοληφόρους πόρους και οδηγεί προοδευτικά σε χολαγγειοπενία, προοδευτική ίνωση, χολόσταση και ηπατική ανεπάρκεια.
Σχηματική παράσταση ηπατικού λόβιου
Η πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα είναι πρωτίστως νόσος των γυναικών αφού το 95% των περιπτώσεων είναι γυναίκες ηλικίας 40 ως 60 ετών που συχνά διαγιγνώσκεται μετά από τυχαία εύρεση αυξημένης αλκαλικής φωσφατάσης στον εργαστηριακό έλεγχο ρουτίνας. Η συχνότητά της υπολογίζεται σε 65 περιπτώσεις γυναικών έναντι 12 περιπτώσεων ανδρών ανά 100.000 και φαίνεται να αυξάνει με την πρόοδο της ηλικίας κατά 2,7 ανά 100.000 άτομα ανά έτος ή 4,5 και 0,7 για τις γυναίκες και τους άντρες αντίστοιχα. Η συχνότητα της νόσου μεταξύ των συγγενών πρώτου βαθμού του ασθενούς είναι 1,3-6%, την ίδια στιγμή που το αντίστοιχο ποσοστό σε μονοζυγωτικά δίδυμα είναι υψηλό. Οι πολυμορφισμοί HLA DRB1*08 και DQB1 αποτελούν τεκμηριωμένο γενετικό παράγοντα κινδύνου για την πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα.
Η πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα θεωρείται αυτοάνοση διαταραχή, αν και είναι άγνωστος ο μηχανισμός της προοδευτικής προσβολής των μικρών χοληφόρων πόρων. Η λοίμωξη με Novosphingobium aromaticivorans ή με χλαμυδόφιλα πνευμονίας (Chlamydophila pneumoniae) μπορεί να πυροδοτήσει ή να προκαλέσει πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα. Οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος με Escherichia coli ή με λακτοβάκιλλο delbrueckii, το κάπνισμα, ενδεχομένως η ορμονική θεραπεία υποκατάστασης και η βαφή μαλλιών αποτελούν δυνητικά επικίνδυνους παράγοντες που υποστηρίζουν τον αιτιολογικό ρόλο των περιβαλλοντικών παραγόντων.
Η νόσος εξελίσσεται με αργό ρυθμό και μπορεί να οδηγήσει τελικά σε χολική κίρρωση με πυλαία υπέρταση και ηπατική ανεπάρκεια. Το κλασσικό ιστολογικό εύρημα είναι η παρουσία μη νεκρωτικών κοκκιωμάτων σχετιζόμενων με τα μικρά χοληφόρα και η ελάχιστη παρουσία χοληφόρων στα πυλαία διαστήματα. Η ύπαρξη γεφυροποιού ίνωσης ή κίρρωσης έχει την χειρότερη πρόγνωση.
Κλινική εικόνα:
Σχεδόν το 60% των ασθενών με πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα είναι ασυμπτωματικοί κατά το χρόνο της διάγνωσης. Τα συχνότερα συμπτώματα είναι η κόπωση (50%) και ο κνησμός (30%). Η κόπωση (ως υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας) δεν σχετίζεται με την έκταση και το βαθμό της υποκείμενης ηπατικής βλάβης ή της χολόστασης και μπορεί να αποτελεί παράγοντα σημαντικής εξασθένησης του ασθενούς. Ο κνησμός συχνά παρατηρείται για πρώτη φορά κατά την κύηση, αλλά επιμένει και μετά τον τοκετό με αποτέλεσμα πολλοί ασθενείς αρχικά να παραπέμπονται για δερματολογική εκτίμηση. Ξανθωματικές βλάβες μπορεί να εμφανιστούν στο δέρμα στους τένοντες και γύρω από τα βλέφαρα. Η στεατόρροια και τα σημεία της πυλαίας υπέρτασης είναι ευρήματα που εμφανίζονται αργότερα στην πορεία της νόσου, αν και περιστασιακά ασθενείς εμφανίζουν κιρσούς οισοφάγου σε πρόωρα ιστολογικά στάδια της νόσου. Η δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της ορθοστατικής υπότασης της κόπωσης και της γνωστικής λειτουργίας, φαίνεται να είναι συχνή.
Επιπρόσθετα στα χαρακτηριστικά της χολόστασης, πολλά κλινικά σύνδρομα σχετίζονται με την πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα υποδηλώνοντας έτσι την αυτοάνοση αιτιολογία της νόσου. Η θυρεοειδική δυσλειτουργία αυτοάνοσης αιτιολογίας, το σύνδρομο Sjögren (ξηροφθαλμία, ξηροστομία), το φαινόμενο Raynaud και η κοιλιοκάκη έχουν όλα συσχετιστεί με την πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα. Η μεταβολική νόσος των οστών (οστεοπόρωση και αυξημένα κατάγματα) πιθανά λόγω των πολυμορφισμών του υποδοχέα της βιταμίνης D, μπορεί να είναι ιδιαίτερα έκδηλη λόγω της μακράς διάρκειας της χολόστασης. Η μέτρηση της οστικής πυκνότητας είναι απαραίτητη για την παρακολούθηση και καθοδήγηση της θεραπείας.
Διάγνωση:
Η πιο συχνή βιοχημική διαταραχή στην πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα είναι η αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης, η οποία συνοδεύεται από αύξηση της γ-γλουταμυλτρανσφεράσης (γ-GT) και αύξηση της χοληστερόλης (ειδικά των λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας) που είναι ενδεικτικά της χολόστασης. Η χολερυθρίνη αυξάνεται όψιμα κατά την πορεία της νόσου και οφείλεται κυρίως σε αύξηση της συζευγμένης χολερυθρίνης. Το υπερηχογράφημα είναι αναγκαίο για την απεικόνιση του χοληφόρου δένδρου και τον αποκλεισμό εξωηπατικής νόσου.
Τα αντιμιτοχονδριακά αντισώματα (ΑΜΑ), με ευαισθησία και ειδικότητα πάνω από 95% (όταν ο τίτλος είναι μεγαλύτερος από 1:40), μπορεί να είναι θετικά πριν εμφανιστεί οποιοδήποτε κλινικό ή βιοχημικό εύρημα σχετιζόμενο με την πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα. Συνήθως, οι ολικές ανοσοσφαιρίνες είναι φυσιολογικές, αλλά η IgM ανοσοσφαιρίνη μπορεί να είναι αυξημένη. Η βιοψία ήπατος δεν είναι απαραίτητη για τη διάγνωση της νόσου, εκτός και εάν τα αντιμιτοχονδριακά αντισώματα απουσιάζουν αλλά χρησιμοποιείται για τη σταδιοποίηση της νόσου σε τέσσερα στάδια: στάδιο I: πυλαία φλεγμονή με κοκκιώματα, στάδιο ΙΙ: φλεγμονή (χολαγγειίτιδα) και/ή ίνωση που περιορίζεται στα πυλαία και στα περιπυλαία διαστήματα, στάδιο III: γεφυροποιός ίνωση και στάδιο IV: κίρρωση. Η εκτίμηση του ιστολογικού σταδίου με τη χρήση του τεστ της ενισχυμένης ίνωσης του ήπατος (ELF™), που βασίζεται στην αρχή του προσδιορισμού στο αίμα της ποσοτικής αναλογίας των οργανικών ενώσεων που είναι χαρακτηριστικές της διαδικασίας της ίνωσης, του υαλουρονικού οξέος (ΗΑ) που παράγεται από τους ινοβλάστες και αυξάνει στην ίνωση, του αμινοτερματικού πεπτιδίου προκολλαγόνου III (PIIINP) που είναι χημικός πρόδρομος του κολλαγόνου και μετατρέπεται σε ενεργό κολλαγόνο όταν ειδικά ένζυμα διασπάσουν τα τερματικά θραύσματα από αυτό και του αναστολέα μεταλλοπρωτεϊνάσης ιστού (ΤΙΜΡ-1) που αδρανοποιεί την μεταλλοπρωτεϊνάση 1, ένα ένζυμο που είναι απαραίτητο για την απομάκρυνση του συνδετικού ιστού, είναι μια νέα υποσχόμενη εξέταση.
Διαφορική διάγνωση
Η πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα θα πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται από τη χρόνια αποφρακτική χολόσταση (από λίθο ή στένωση), τον καρκίνο των χοληφόρων, την πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα, την σαρκοείδωση, την φαρμακευτική χολόσταση (π.χ.από χλωροπρομαζίνη) και σε μερικές περιπτώσεις από την χρόνια ηπατίτιδα. Μερικοί ασθενείς με κλινική και ιστολογική εικόνα συμβατή με πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα αλλά χωρίς την παρουσία αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων (πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα χωρίς αντιμιτοχονδριακά αντισώματα προηγουμένως ονομαζόμενη «αυτοάνοση χολαγγειίτιδα»), έχουν χαμηλότερα επίπεδα IgM ανοσοσφαιρίνης στον ορό και μεγαλύτερη συχνότητα παρουσίας αντισωμάτων έναντι λείων μυικών ινών (ASMA) και ΑΝΑ. Κάποιοι ασθενείς επίσης έχουν επικαλυπτόμενα χαρακτηριστικά πρωτοπαθούς χολικής χολαγγειίτιδας και αυτοάνοσης ηπατίτιδας.
Θεραπεία:
Η θεραπεία με χολεστυραμίνη (4 g) σε νερό ή χυμό τρεις φορές την ημέρα μπορεί να είναι επωφελής για τον κνησμό. Η κολεστιπόλη και η κολεσεβελάμη μπορεί να είναι καλύτερα ανεκτές αλλά δεν έχουν αποδείξει ότι μειώνουν τον κνησμό. Ανεπάρκεια βιταμινών A, D, και Κ μπορεί να εμφανιστεί με την χορήγηση χολεστυραμίνης ειδικά εάν συνυπάρχει στεατόρροια. Η ριφαμπίνη, 150-300 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα, δεν είναι αποτελεσματική. Οι ανταγωνιστές οπιοειδών (π.χ. ναλοξόνη 0,2 mcg /kg /λεπτό με ενδοφλέβια έγχυση ή ναλτρεξόνη, ξεκινώντας με 12,5 mg/ημέρα από το στόμα) δίνουν υποσχέσεις στην θεραπεία του κνησμού, αλλά μπορούν να προκαλέσουν (στερητικά) συμπτώματα απόσυρσης οπιοειδών.
Η ονδανσετρόνη (ondansetron - Zofron®), ένας ειδικός αναστολέας των υποδοχέων της 5-ΗΤ3 σεροτονίνης 4 mg από του στόματος τρεις φορές την ημέρα ημέρα, επί ανάγκης, και ο εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης σερτραλίνη, 75-100 mg /ημέρα από το στόμα, μπορούν επίσης να παρέχουν κάποιο όφελος στον κνησμό. Η μονταφινίλη 100-200 mg /ημέρα από το στόμα, μπορεί να βελτιώσει μερικώς την ημερήσια υπνηλία.
Το ουρσοδεοξυχολικό οξύ (ursodeoxycholic acid - UDCA - Ursofalk®) (13-15 mg/kg ημέρα σε ένα ή δύο δόσεις) είναι η προτιμώμενη θεραπεία για την πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα αφού ελαττώνει τα ενδοκυττάρια υδρόφοβα χολικά οξέα και ίσως έχει κυτταροπροστατευτική δράση στις κυτταρικές μεμβράνες. Η θεραπεία με ουρσοδεοξυχολικό οξύ έχει αποδείξει ότι επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου (ιδιαίτερα στα πρώιμα στάδια της νόσου), σταθεροποιεί την ιστολογική εικόνα, βελτιώνει μακροπρόθεσμα την επιβίωση, μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης κιρσών του οισοφάγου και καθυστερεί (ενδεχομένως και προλαμβάνει) την ανάγκη ηπατικής μεταμόσχευσης, ακόμη και επί απουσίας βελτίωσης των βιοχημικών δεικτών του ήπατος.
Πλήρης ομαλοποίηση των βιοχημικών δεικτών του ήπατος εμφανίζεται στο 20% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ουρσοδεοξυχολικό οξύ εντός 2 ετών και στο 40% εντός 5 ετών, όταν χορηγείται σε ασθενείς σταδίου 1 ή 2 πρωτοπαθούς χολικής χολαγγειίτιδας και με την επιβίωση να είναι παρόμοια με εκείνη των υγιών ανθρώπων. Τα ποσοστά απόκρισης στην θεραπεία είναι χαμηλότερα στους άνδρες από ότι στις γυναίκες (72% έναντι 80%) και υψηλότερα σε γυναίκες που διαγνώστηκαν μετά την ηλικία των 70 ετών παρά στην ηλικία των 30 ετών (90% έναντι 50%). Το ουρσοδεσοξυχολικό οξύ επίσης φαίνεται να μειώνει τον κίνδυνο επανεμφάνισης πολυπόδων του παχέος εντέρου σε ασθενείς με πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου είναι σπάνιες, με συχνότερη τη διάρροια ενώ η αγωγή μπορεί να συνεχιστεί και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Το ομπετιχολικό οξύ (Ocaliva®), μια τροποποιημένη μορφή χολικού οξέος που δρα κυρίως μέσω της πρόσδεσής του σε υποδοχείς που βρίσκονται στο ήπαρ και το έντερο (φαρνεσοειδείς Χ υποδοχείς), οι οποίοι ελέγχουν την παραγωγή της χολής (μειώνει την παραγωγή της χολής στο ήπαρ, εμποδίζοντας τη συσσώρευσή της και την καταστροφή του ηπατικού ιστού) εγκρίθηκε από τον FDA το 2016 για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς χολικής χολαγγειίτιδας σε συνδυασμό με το ουρσοδεοξυχολικό οξύ, σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στη μονοθεραπεία με ουρσοδεοξυχολικό οξύ, καθώς και ως μονοθεραπεία σε ασθενείς στους οποίους δεν είναι δυνατή η χορήγηση ουρσοδεοξυχολικού οξέος. Το ομπετιχολικό οξύ δύνεται από του στόματος σε δόση 5 mg ημερησίως και αυξάνεται σε 10 mg ημερησίως εάν είναι απαραίτητο βάσει των τιμών της αλκαλικής φωσφατάσης και της χολερυθρίνης στον ορό. Η συχνότερη παρενέργεια του φαρμάκου είναι ο κνησμός αλλά η ακριβή τιμή του φαρμάκου το καθιστά αποτρεπτικό.
Η κολχικίνη (0,6 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως) και η μεθοτρεξάτη (15 mg/ βδομάδα από του στόματος) έχουν κάποιο αναφερόμενο όφελος βελτιώνοντας τα συμπτώματα της νόσου και τα επίπεδα της αλκαλικής φωσφατάσης και της χολερυθρίνη στο ορό. Η μεθοτρεξάτη μπορεί επίσης να βελτιώσει την ηπατική ιστολογία σε ορισμένους ασθενείς, αλλά τα συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης είναι απογοητευτικά.
Για τους ασθενείς με προχωρημένη νόσο, η μεταμόσχευση ήπατος είναι η θεραπεία εκλογής με τη νόσο να επανεμφανίζεται στο μόσχευμα χωρίς να επηρεάζει την επιβίωση στα 3 χρόνια στο 20% των ασθενών. Χωρίς μεταμόσχευση ήπατος, η μέση επιβίωση είναι 7-10 χρόνια μόλις εμφανιστούν τα συμπτώματα αλλά βελτιώνεται στις νεότερες γυναίκες που λαμβάνουν αγωγή με ουρσοδεοξυχολικό οξύ.
Πρόγνωση:
Η νόσος εξελίσσεται με αργό ρυθμό και μπορεί να οδηγήσει τελικά σε χολική κίρρωση με πυλαία υπέρταση και ηπατική ανεπάρκεια. Το κλασσικό ιστολογικό εύρημα της νόσου είναι η παρουσία μη νεκρωτικών κοκκιωμάτων σχετιζόμενων με τα μικρά χοληφόρα και η ελάχιστη παρουσία χοληφόρων στα πυλαία διαστήματα. Η ύπαρξη γεφυροποιού ίνωσης ή κίρρωσης έχει τη χειρότερη πρόγνωση.
Η πρόοδος της νόσου σε ηπατική ανεπάρκεια και πυλαία υπέρταση μπορεί να επιταχυνθεί με το κάπνισμα. Ασθενείς με νόσο πρώιμου σταδίου στους οποίους η αλκαλική φωσφατάση και η AST είναι μικρότερες από 1,5 φορές του κανονικού και η χολερυθρίνη είναι <1 mg/dL μετά από 1 χρόνο θεραπείας με ουρσοδεοξυχολικό οξύ (κριτήρια ανταπόκρισης Παρισιού ΙΙ) παρουσιάζουν χαμηλό μακροπρόθεσμο κίνδυνο κίρρωσης και έχουν προσδόκιμο ζωής παρόμοιο με εκείνο του υγιούς πληθυσμού. Παρόμοιο εργαλείο πρόβλεψης για την εμφάνιση κιρσών του οισοφάγου έχει προταθεί με βάση τις τιμές της αλβουμίνης ορού, της αλκαλικής φωσφατάσης, το αριθμό των αιμοπεταλίων και την σπληνομεγαλία.
Η πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα είναι μια προοδευτική νόσος και έως και δύο τρίτα των ασυμπτωματικών ασθενών καθίστανται συμπτωματικοί μέσα σε 2 με 4 χρόνια. Ο μέσος χρόνος επιβίωσης είναι 9,3 έτη από τη στιγμή της διάγνωσης και οι πιο αξιόπιστοι προγνωστικοί παράγοντες είναι το τιμή της χολερυθρίνης και η βαθμολογία κινδύνου κατά Mayo, μια σύνθετη βαθμολογία που προβλέπει την κλινική έκβαση (online υπολογισμός εδώ). Στο 26% των ασθενών αναπτύσσεται ηπατική ανεπάρκεια μέσα σε 10 χρόνια από τη διάγνωση.
Ο κίνδυνος ηπατοκυτταρικού καρκίνου φαίνεται να είναι αυξημένος σε ασθενείς με πρωτοπαθή χολική χολαγγειίτιδα ειδικά σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, άνδρες, πολυμεταγγιζόμενους, με προχωρημένο ιστολογικό στάδιο, σημεία κίρρωσης ή πυλαίας υπέρτασης και χωρίς βιοχημική ανταπόκριση στην θεραπεία με ουρσοδεοξυχολικό οξύ.
Περισσότερες πληροφορίες:The PBC Foundation (el)
Πηγή:
- Goldman Ausiello, Arend Armitage, Clemmons Drazen, Griggs LaRusso - Cecil Παθολογία 23η έκδοση - Παθήσεις της χοληδόχου κύστης και των χοληφόρων - Πρωτοπαθής χολική κίρρωση (PBC)
- CURRENT Medical Diagnosis and Treatment 2019 - Primary Biliary Cholangitis
- European Medicines Agency - Ocaliva® (obeticholic acid) - An overview of Ocaliva and why it is authorised in the EU
- Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER) - The Updated Natural History Model for Primary Biliary Cirrhosis