Τα διγουανίδια (Biguanides) θεωρούνται ευγλυκαιμικοί παράγοντες και λιγότερο υπογλυκαιμικά φάρμακα, στερούνται ινσουλινοτρόπου δράσης αλλά έχουν ανάγκη παρουσίας λειτουργικών β-κυττάρων των νησιδίων του παγκρέατος για να ασκήσουν τη δράση τους και είναι δύο:
- Η μετφορμίνη και η
- φαινφορμίνη (δεν χρησιμοποιείται πλέον λόγω του αυξημένου κινδύνου γαλακτικής οξέωσης ιδιαίτερα σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια).
Η μετφορμίνη (metformin) βελτιώνει τόσο τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας όσο και τα μεταγευματικά επίπεδα και επιπλέον σταθεροποιεί ή και μειώνει ελαφρά το σωματικό βάρος σε παχύσαρκους διαβητικούς, σε αντίθεση με ότι συμβαίνει σε θεραπεία με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρία.
Η μετφορμίνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής 1,5-3 ώρες, δεν δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν μεταβολίζεται και απεκκρίνεται αναλλοίωτη από τους νεφρούς. Επίσης δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και έτσι δεν προκαλεί υπογλυκαιμία.
Η προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη (UKPDS) κατέδειξε ένα μακροχρόνιο όφελος του εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου στο διαβήτη τύπου 2 και ειδικά σε υπέρβαρους ασθενείς υπό θεραπεία με μετφορμίνη, έδειξε, σημαντική μείωση του κινδύνου για οποιαδήποτε σχετιζόμενη με διαβήτη επιπλοκή, σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου της σχετικής με διαβήτη θνησιμότητας, σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου, σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου της ολικής θνησιμότητας σε σύγκριση με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα.
Τρόπος δράσης της μετφορμίνης:
- Προαγωγή της αναερόβιας γλυκόλυσης στους περιφερικούς ιστούς με αποτέλεσμα την αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης από τους ιστούς - κυρίως τους μύες και το ήπαρ).
- Αναστολή της ηπατικής νεογλυκογένεσης μέσω της ενεργοποίησης του ενζύμου της ενεργοποιημένης πρωτεϊνικής κινάσης (AMKP) -ένζυμο με σημαντικό ρόλο στην νεογλυκογένεση το οποίο ενεργεί ως ενδοκυττάριος αισθητήρας ενέργειας - από την LKB1.
- Ελάττωση της εντερικής απορρόφησης της γλυκόζης.
- Προαγωγή της δέσμευσης της ινσουλίνης από τους υποδοχείς της στους περιφερικούς ιστούς – στόχους.
Ανεξάρτητα από τις δράσεις στην γλυκόζη του αίματος η μετφορμίνη έχει θετικές δράσεις στον λιπιδικό μεταβολισμό. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες μεσαίας και μεγάλης χρονικής διάρκειας έχει παρατηρηθεί ότι η μετφορμίνη μειώνει τα επίπεδα της χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων.
Η μετφορμίνη σε μονοθεραπεία πετυχαίνει μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) κατά περίπου 1,5%.
Ενδείξεις:
- Θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ειδικά σε υπέρβαρους ασθενείς, στους οποίους μόνο η δίαιτα και η άσκηση δεν έχουν το επιθυμητό αποτέλεσμα γλυκαιμικού ελέγχου.
- Στους ενήλικες μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία ή να χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά σκευάσματα ή με ινσουλίνη.
- Σε παιδιά άνω των 10 ετών και σε εφήβους, μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ινσουλίνη.
* Όλες οι κατευθυντήριες οδηγίες σήμερα προτείνουν ή θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, να ξεκινάει σε πρώτο στάδιο με δίαιτα, άσκηση και μετφορμίνη.
Δοσολογία:
Η συνήθης αρχική δοσολογία είναι ένα δισκίο 2 ή 3 φορές ημερησίως κατά τη διάρκεια των γευμάτων ή μετά. Μετά από 10 έως 15 ημέρες η δοσολογία θα πρέπει να ρυθμιστεί σύμφωνα με τις μετρήσεις της γλυκόζης στο αίμα. Μια μικρή αύξηση της δόσης μπορεί να βελτιώσει την γαστρεντερική αντοχή. Η προτεινόμενη μέγιστη δόση ανέρχεται στα 2,5g ημερησίως μετφορμίνης, αν και δόσεις μεγαλύτερες των 2g επιφέρουν μικρό όφελος. Σε συγχορήγηση με ινσουλίνη η μετφορμίνη χορηγείται στη συνήθη αρχική δόση του ενός δισκίου 2-3 φορές ημερησίως, ενώ η δοσολογία της ινσουλίνης ρυθμίζεται με βάση τις μετρήσεις της γλυκόζης στο αίμα.
| Τιτλοποίηση δόσης μετφορμίνης |
|
| Πηγή:Consensus statement from the American Diabetes Association. |
Αντενδείξεις:
- Νεφρική δυσλειτουργία ή ανεπάρκεια με κρεατινίνη ορού >1,5mg/dl (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min)*.
- Σε αιφνίδιες καταστάσεις με κίνδυνο επηρεασμού της νεφρικής λειτουργίας όπως:
- Αφυδάτωση.
- Σοβαρή φλεγμονή.
- Σοκ.
- Ενδοφλέβια χορήγηση ιωδιούχων σκευασμάτων.
- Οξείες ή χρόνιες παθήσεις που μπορούν να προκαλέσουν υποξία ιστών όπως:
- Συμφορητική καρδιακή και αναπνευστική ανεπάρκεια.
- Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου.
- Ηπατική ανεπάρκεια.
- Διαβητική οξέωση, διαβητικό κώμα.
- Αλκοολισμός (κίνδυνος εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης).
- Γαλουχία.
Παρενέργειες:
- Γαλακτική οξέωση μια σπάνια αλλά δυνητικά θανατηφόρα παρενέργεια ειδικά σε άτομα που πάσχουν από νεφρική ανεπάρκεια (εμφανίζεται με ανορεξία, έμετους, διάρροιες, σύγχυση που εξελίσσεται σε κώμα και αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος στο αίμα).
- Γαστρεντερικές διαταραχές, πολύ συχνά ναυτία, εμετοί, διάρροια, κοιλιακοί πόνοι και ανορεξία, συνήθως κατά την έναρξη της θεραπείας και υποχωρούν άμεσα στις περισσότερες περιπτώσεις. Για την αποτροπή γαστρεντερικών συμπτωμάτων συνιστάται η χορήγηση της μετφορμίνης σε 2-3 δόσεις ημερησίως κατά τη διάρκεια ή μετά τα γεύματα. Με σταδιακή αύξηση της δόσης θα βελτιωθεί η γαστρεντερική ανοχή.
- Επίσης παρουσιάζονται απώλεια βάρους, κεφαλαλγία, εξανθήματα.
- Η μετφορμίνη μειώνει την απορρόφηση της βιταμίνης Β12 αλλά πολύ σπάνια προκαλεί μεγαλοβλαστική αναιμία.
- Πολύ σπάνια μπορεί να προκαλέσει υπογλυκαιμία ενώ μπορεί να να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια και σε άτομα με διαταραχή της γλυκόζης νηστείας (IFG).
| Επικαιροποιημένες συστάσεις χρήσης της μετφορμίνης σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία: |
*eGFR (estimated Glomerular Filtration Rate): Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης. Για online υπολογισμό κάντε κλικ εδώ. |
| FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function (8/4/16) |
| Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια* | Κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] ή εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] | Δοσολογία μετφορμίνης |
| Στάδιο 1 | CrCl: ≥90 ml/min ή eGFR: ≥90 ml/min/1,73 m2 | Η μέγιστη συνιστώμενη δόση υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι 3000 mg την ημέρα, χορηγούμενη σε 3 κατανεμημένες δόσεις. |
| Στάδιο 2 | CrCl: 60-89 ml/min ή eGFR: 60-89 ml/min/1,73 m2 | Η μέγιστη συνιστώμενη δόση υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι 3000 mg την ημέρα, χορηγούμενη σε 3 κατανεμημένες δόσεις, αλλά θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης της σε σχέση με μία μειωμένη νεφρική λειτουργία. |
| Στάδιο 3a | CrCl: 45-59 ml/min ή eGFR: 45-59 ml/min/1,73 m2 | Η μέγιστη συνιστώμενη δόση υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι 2000 mg την ημέρα, χορηγούμενη σε 2 κατανεμημένες δόσεις.Η αρχική δόση είναι το μέγιστο το μισό της μέγιστης δόσης. Παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη λήψης της μετφορμίνης. |
| Στάδιο 3b | CrCl: 30-44 ml/min ή eGFR: 30-44 ml/min/1,73 m2 |
Η μέγιστη συνιστώμενη δόση υδροχλωρικής μετφορμίνης είναι 1000 mg την ημέρα, χορηγούμενη σε 2 κατανεμημένες δόσεις. Η αρχική δόση είναι το μέγιστο το μισό της μέγιστης δόσης. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά (κάθε 3-6 μήνες). Παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη λήψης της μετφορμίνης. |
| Στάδιο 4 | CrCl: <30 ml/min ή eGFR: <30 ml/min/1,73 m2 | Η μετφορμίνη αντενδείκνυται |
Αλληλεπιδράσεις
- Το οινόπνευμα (αύξηση γαλακτικού οξέος), οι αναστολείς ΜΑΟ και οι β-αναστολείς ενισχύουν την δράση των διγουανιδίων.
- Τα κορτικοστεροειδή, η διαζοξείδη, τα θειαζιδικά διουρητικά, η φουροσεμίδη και τα αντισυλληπτικά μειώνουν τη δράση τους.
Φαρμακευτικά προϊόντα:
- Glucophage® 850 mg και 1000mg
- Glucofree® 850mg
- Glucoplus®1000mg
- Glycofren® 850 mg και 1000mg
- Glucostop®1000mg (eff tab)
*Η χρήση της μετφορμίνης έχει προταθεί στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) όπου υψηλό ποσοστό γυναικών με το σύνδρομο παρουσιάζουν αντίσταση στην ινσουλίνη. Πιθανά (αν και σε άλλες μελέτες δεν αποδεικνύεται) η μετφορμίνη είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση τόσο της υπογονιμότητας όσο και της ανωοθυλακιορρηξίας που παρατηρείται στο σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών και ενδεχομένως να είναι αποτελεσματική στην ελάττωση του κινδύνου για πρώιμες αυτόματες αποβολές στις γυναίκες με PCOS.